Информације

Како лекови за хроничну мијелоичну леукемију могу смањити производњу генотипа Пхиладелпхиа?

Како лекови за хроничну мијелоичну леукемију могу смањити производњу генотипа Пхиладелпхиа?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Како лекови за хроничну мијелоичну леукемију (инхибитори тирозин киназе, нпр. иматиниб, итд.) који делују инхибирањем везивања АТП-а за активно место протеина БЦР-АБЛ1 заправо могу да смање преваленцију Филаделфијског хромозома? (На пример, оптималан одговор на ТКИ за 3 месеца би био Пх+ <35% и/или БЦР-АБЛ1 <10%.) Оно што ја заправо питам је како лек који циља на резултат онкогена (протеин БЦР-АБЛ1 ) може да утиче на извор (тј. генотип ћелија), пошто је ЦМЛ клонски поремећај хематопоетских матичних ћелија?

Пример Референтни рад: Апперлеи ЈФ. Хронична мијелоична леукемија. Ланцет. 2015, 11. април;385(9976):1447-59. дои: 10.1016/С0140-6736(13)62120-0. Епуб 2014 5. дец. ПМИД: 25484026.


Кључно је да су ТКИ, као што је Иматиниб, терапија, а не лек

Према Википедији, Иматиниб делује као компетитивни инхибитор иначе конститутивно активне БЦР-АБЛ фузије протеин, а не фузију ген. Везивањем домена киназе, БЦР-АБЛ није у стању да фосфорилише низводне ефекторе који резултирају непровереном пролиферацијом. Све док пацијент наставља да узима Иматиниб, активност БЦР-АБЛ треба да буде блокирана.

У протеклих неколико година (тј. дуго након открића иматиниба) било је много истраживања о томе тачно како хематопоетске матичне ћелије, које бораве у сржи и стварају леукемичне експлозије, раде. Већина ХСЦ-а остаје у стању мировања, али није посебно познато колико често се пребацују. Недавне студије о ЦМЛ-у су показале да након ~5 година, велики део пацијената са ЦМЛ-ом може безбедно да смањи дозу лека. Вероватно је ово повезано са прометом ХСЦ, али искрено, као молекуларни биолог за леукемију, а не као лекар, нисам најбољи извор клиничког знања.


Хронична мијелоична леукемија: механизми бластичне трансформације

1 Одељење за молекуларну вирусологију, имунологију и медицинску генетику и свеобухватни центар за рак, Државни универзитет Охајо, Колумбус, Охајо, САД. 2 Одсек за хематологију-онкологију, Одсек за интерну медицину, Универзитет Калифорније у Сан Дијегу, Ла Јола, Калифорнија, САД. 3 Одељење за хематологију, Империал Цоллеге у болници Хаммерсмитх, Лондон, Уједињено Краљевство. 4 Одељење за микробиологију и имунологију, Универзитет Темпл, Филаделфија, Пенсилванија, САД.

Адреса за преписку: Данило Перротти, Одељење за молекуларну вирусологију, имунологију и медицинску генетику и Свеобухватни центар за рак, Државни универзитет у Охају, 892 Биомедицал Ресеарцх Товер, 460 Вест 12тх Авенуе, Цолумбус, Охајо 41230, САД. Телефон: 614.292.3255 Факс: 614.688.4181 Е-маил: данило.перротти@осумц.еду. Или: Томаш Скорски, Одсек за микробиологију и имунологију, Медицински факултет, Универзитет Темпл, 3400 Н. Броад Стреет, МРБ 548, Филаделфија, Пенсилванија 19140, САД. Телефон: 215.707.9157 Факс: 215.707.9160 Е-маил: тскорски@темпле.еду.

Пронађи чланке Перротти, Д. у: ЈЦИ | ПубМед | Гоогле академик

1 Одељење за молекуларну вирусологију, имунологију и медицинску генетику и свеобухватни центар за рак, Државни универзитет Охајо, Колумбус, Охајо, САД. 2 Одсек за хематологију-онкологију, Одсек за интерну медицину, Универзитет Калифорније у Сан Дијегу, Ла Јола, Калифорнија, САД. 3 Одељење за хематологију, Империал Цоллеге у болници Хаммерсмитх, Лондон, Уједињено Краљевство. 4 Одељење за микробиологију и имунологију, Универзитет Темпл, Филаделфија, Пенсилванија, САД.

Адреса за преписку: Данило Перротти, Одељење за молекуларну вирусологију, имунологију и медицинску генетику и Свеобухватни центар за рак, Државни универзитет у Охају, 892 Биомедицал Ресеарцх Товер, 460 Вест 12тх Авенуе, Цолумбус, Охајо 41230, САД. Телефон: 614.292.3255 Факс: 614.688.4181 Е-маил: данило.перротти@осумц.еду. Или: Томаш Скорски, Одсек за микробиологију и имунологију, Медицински факултет, Универзитет Темпл, 3400 Н. Броад Стреет, МРБ 548, Филаделфија, Пенсилванија 19140, САД. Телефон: 215.707.9157 Факс: 215.707.9160 Е-маил: тскорски@темпле.еду.

Пронађи чланке Џејмисона, Ц. у: ЈЦИ | ПубМед | Гоогле академик

1 Одељење за молекуларну вирусологију, имунологију и медицинску генетику и свеобухватни центар за рак, Државни универзитет Охајо, Колумбус, Охајо, САД. 2 Одсек за хематологију-онкологију, Одсек за интерну медицину, Универзитет Калифорније у Сан Дијегу, Ла Јола, Калифорнија, САД. 3 Одељење за хематологију, Империал Цоллеге у болници Хаммерсмитх, Лондон, Уједињено Краљевство. 4 Одељење за микробиологију и имунологију, Универзитет Темпл, Филаделфија, Пенсилванија, САД.

Адреса за преписку: Данило Перротти, Одељење за молекуларну вирусологију, имунологију и медицинску генетику и Свеобухватни центар за рак, Државни универзитет у Охају, 892 Биомедицал Ресеарцх Товер, 460 Вест 12тх Авенуе, Цолумбус, Охајо 41230, САД. Телефон: 614.292.3255 Факс: 614.688.4181 Е-маил: данило.перротти@осумц.еду. Или: Томаш Скорски, Одсек за микробиологију и имунологију, Медицински факултет, Универзитет Темпл, 3400 Н. Броад Стреет, МРБ 548, Филаделфија, Пенсилванија 19140, САД. Телефон: 215.707.9157 Факс: 215.707.9160 Е-маил: тскорски@темпле.еду.

Пронађи чланке Голдман, Ј. у: ЈЦИ | ПубМед | Гоогле академик

1 Одељење за молекуларну вирусологију, имунологију и медицинску генетику и свеобухватни центар за рак, Државни универзитет Охајо, Колумбус, Охајо, САД. 2 Одсек за хематологију-онкологију, Одсек за интерну медицину, Универзитет Калифорније у Сан Дијегу, Ла Јола, Калифорнија, САД. 3 Одељење за хематологију, Империал Цоллеге у болници Хаммерсмитх, Лондон, Уједињено Краљевство. 4 Одељење за микробиологију и имунологију, Универзитет Темпл, Филаделфија, Пенсилванија, САД.

Адреса за преписку: Данило Перротти, Одељење за молекуларну вирусологију, имунологију и медицинску генетику и Свеобухватни центар за рак, Државни универзитет у Охају, 892 Биомедицал Ресеарцх Товер, 460 Вест 12тх Авенуе, Цолумбус, Охајо 41230, САД. Телефон: 614.292.3255 Факс: 614.688.4181 Е-маил: данило.перротти@осумц.еду. Или: Томаш Скорски, Одсек за микробиологију и имунологију, Медицински факултет, Универзитет Темпл, 3400 Н. Броад Стреет, МРБ 548, Филаделфија, Пенсилванија 19140, САД. Телефон: 215.707.9157 Факс: 215.707.9160 Е-маил: тскорски@темпле.еду.

Пронађи чланке Скорски, Т. у: ЈЦИ | ПубМед | Гоогле академик

Онкопротеин БЦР-АБЛ1 трансформише плурипотентне ХСЦ и покреће хроничну мијелоидну леукемију (ЦМЛ). Пацијенти са болешћу у раној фази (такође познат као хронична фаза [ЦП]) обично реагују на лечење инхибиторима АБЛ тирозин киназе (ТКИ), иако неки пацијенти који реагују на почетку касније постају резистентни. Код већине пацијената, ТКИ значајно смањују оптерећење ћелија леукемије, али ћелије из којих су ћелије леукемије изведене током ЦП (тзв. матичне ћелије леукемије [ЛСЦс]) су суштински неосетљиве на ТКИ и преживљавају дугорочно. ЛСЦ или њихово потомство могу стећи додатне генетске и/или епигенетске промене које узрокују да се леукемија трансформише из ЦП у напреднију фазу, која је подкласификована као болест убрзане фазе или бластичне фазе. Овај други слабо реагује на лечење и обично је фаталан. Овде разматрамо оно што је познато о молекуларним механизмима који доводе до бластичне трансформације ЦМЛ-а и предлажемо неке нове терапијске приступе.

Хронична мијелоична леукемија (ЦМЛ) је мијелопролиферативни поремећај који карактерише прекомерна акумулација наизглед нормалних мијелоидних ћелија. Јавља се са годишњом инциденцом од 1,0-1,5 на 100.000 особа. ЦМЛ се веома ретко јавља код деце. У западном свету, средња старост почетка је 50–60 година, што одражава просечну старост становништва. Иако симптоми на презентацији могу укључивати летаргију, губитак тежине, неуобичајено крварење, знојење, анемију и спленомегалију, у развијенијим земљама, 50% пацијената је асимптоматски и дијагностикује се као последица крвних тестова обављених из неповезаних разлога. Више од 90% пацијената са ЦМЛ-ом се дијагностикује када је њихова болест у релативно раној фази познатој као хронична фаза (ЦП).

ЦМЛ-ЦП карактерише присуство Филаделфијског (Пх) хромозома и онкогена који он кодира у великој већини мијелоидних ћелија и неких лимфоцита. Пх хромозом је резултат (922)(к34к11) реципрочне транслокације која супротставља ц-абл онкоген 1 (АБЛ1) ген на хромозому 9 са регионом кластера тачке прекида (БЦР) ген на хромозому 22, који генерише БЦР-АБЛ1 фузиони онкоген са значајно појачаном активношћу АБЛ1 киназе. Опште је прихваћено да је стицање БЦР-АБЛ1 онкоген је почетни догађај у генези ЦМЛ-ЦП, упркос различитим линијама доказа који сугеришу да, барем у неким случајевима, хематопоеза може бити клонска пре стицања Пх хромозома (1). Верује се да је стицање БЦР-АБЛ1 ген се иницијално јавља у једном ХСЦ који добија пролиферативну предност и/или аберантну способност диференцијације у односу на своје нормалне парњаке, што доводи до проширеног мијелоидног одељка (2).

Већина пацијената са ЦМЛ-ЦП се тренутно лечи једним од три лека дизајнирана да блокирају ензимско дејство БЦР-АБЛ1 тирозин киназе. Први од њих који је развијен био је иматиниб. Недавне анализе кариотипа показују да 60%–70% пацијената постиже потпуни нестанак Пх-позитивних ћелија сржи и одржава искључиво Пх-негативне ћелије коштане сржи (стање означено као потпуни цитогенетски одговор [ЦЦиР]) 5 година након почетка лечења иматинибом. Инциденца прогресије у напреднију фазу леукемије код пацијената који реагују на иматиниб је изузетно ниска након прве две године (3). Међутим, мали број пацијената не реагује на иматиниб (примарна резистенција), док други реагују на почетку, а затим губе одговор (секундарна резистенција) (4). Разлози резистенције на иматиниб код пацијената са ЦМЛ-ЦП су слабо схваћени. Примарна резистенција може бити повезана, барем делимично, са интринзичном хетерогеношћу болести (нпр. различити нивои БЦР-АБЛ1) код различитих пацијената и са преживљавањем променљивог броја мирних ћелија из којих се добијају зрелије ћелије леукемије током ЦП (5). Секундарна резистенција може имати широк спектар узрока, од којих је најбоље окарактерисано стицање мутација у домену киназе БЦР-АБЛ1 (као што је мутација Т315И) (6).

У последњих неколико година, два нова инхибитора тирозин киназе (ТКИ), дасатиниб и нилотиниб, су постала доступна, од којих су оба јачи ин витро инхибитори БЦР-АБЛ1 киназе од иматиниба. Обе ове „друге генерације“ ТКИ су ефикасне у изазивању или обнављању ЦЦиР код 40%–50% пацијената за које се чини да нису успели при примарном лечењу иматинибом. Међутим, приближно 20% пацијената са ЦМЛ-ЦП не реагује ни на иматиниб, ни на следећу другу генерацију ТКИ, њихова прогноза је лоша због већег ризика од прогресије болести.

Пре појаве БЦР-АБЛ1 ТКИ, сви пацијенти са ЦМЛ-ЦП су спонтано напредовали у узнапредовалу фазу ЦМЛ након средњег интервала од приближно 5 година. Напредна фаза је подељена на почетну убрзану фазу (АП), током које пацијенти још увек могу да реагују на лечење неколико месеци или понекад година, и следећу агресивнију бластичну фазу (БП). Пацијенти са ЦМЛ-БП имају медијан преживљавања од приближно 6 месеци. Неки пацијенти напредују директно до БП без средњег АП. О прецизним дефиницијама ове три фазе се много расправљало последњих година (3, 7).

Биолошка основа БП је слабо схваћена. Иако већина пацијената има мијелобластични фенотип, приближно 25% пацијената са ЦМЛ-БП показује фенотип пре-Б лимфобластних ћелија (8). Идентификовани су повремени случајеви Т лимфобластичне трансформације (9). Ови налази дају подршку идеји да је БЦР-АБЛ1 онкоген настаје у примитивној ћелији, односно матичној ћелији леукемије (ЛСЦ), која још није посвећена ни мијелоидној ни лимфоидној диференцијацији. Супротно томе, бластични клон може настати или на нивоу мултипотентног ЛСЦ или на нивоу прогениторске ћелије леукемије (ЛПЦ). Овде разматрамо генетске и епигенетске механизме који доводе до транзиције ЦМЛ-ЦП у ЦМЛ-БП и предлажемо неке нове терапеутске модалитете који би могли спречити малигну прогресију.

У прошлости, ЦМЛ-БП се често лечио лековима који су се користили за акутне леукемије, али пацијенти су обично имали рецидив у року од неколико месеци. Увођење ТКИ је донекле побољшало прогнозу. Већина пацијената са ЦМЛ-БП који претходно нису лечени ТКИ у почетку реагују на лечење овим агенсима, било сами или у комбинацији са конвенционалним хемотерапијским лековима, али већина и даље има релапс у року од неколико месеци од постизања наизглед потпуног хематолошког или чак цитогенетског одговора. Стога, сваки пацијент са ЦМЛ-БП који реагује на савремену терапију треба да настави, ако је могуће, на алогену трансплантацију матичних ћелија пре релапса. Током 1990-их, резултати алографта код пацијената са ЦМЛ-БП нису били импресивни — само 5%–10% пацијената је доживело дуготрајно преживљавање без леукемије (10) — али употреба ТКИ након трансплантације може побољшати ове резултате .

Екстраполирајући на основу добрих клиничких исхода лечења ЦМЛ-ЦП са ТКИ и тужних одговора постигнутих у лечењу ЦМЛ-БП, могло би се разумно закључити да би најбољи приступ ЦМЛ-БП била превенција. Заиста, данас се чини да наставак употребе ТКИ за лечење ЦМЛ-ЦП може спречити крвни притисак код великог броја пацијената, али 15%-20% пацијената, од којих ће већина бити класификована као нереагујући, може напредовати до БП (11 ). Заиста, Радна група ГИМЕМА (Италијанска група за хематолошке болести одраслих) известила је да је откривање ТКИ резистентних БЦР-АБЛ1 мутације у ЦМЛ-ЦП су повезане са већом вероватноћом прогресије болести (12). Ови пацијенти могу имати генетске/епигенетске абнормалности различите од пацијената са немутираним БЦР-АБЛ1, на чију појаву може утицати трајање сигнала индукованих БЦР-АБЛ1. Штавише, способност ТКИ-а да учине резидуалне ћелије ЦМЛ „неактивним“, а не да их у потпуности искорене, сугерише да се БП и даље може повремено јављати чак и код пацијената који „реагују“.

Међутим, пошто ће мањина пацијената и даље напредовати до ЦМЛ-БП, рутинска употреба ТКИ-а ће можда морати да буде допуњена другим агенсима, од којих би било који могао спречити БП. Могући примери су антиоксиданси (13), који штите од ДНК мутација које изазивају рак, инхибитори фарнезил трансферазе (14), који инхибирају РАС сигнализирајући хидроксихлорокин (15), који инхибира аутофагију у неким ситуацијама антагонисти звучног јежевог пута (16, 17), који и путеви самообнављања само када се користе у комбинацији са ТКИ и активаторима протеин фосфатазе 2А (ПП2А) (18), који циља на БЦР-АБЛ1 и друге низводне онкогене сигналне каскаде.

Тренутно, молекуларни механизми који леже у основи прогресије болести су још увек неизвесни, али највероватније укључују активацију онкогених фактора и/или инактивацију туморских супресора (19). Веродостојна претпоставка је да је БП вишестепени, временски зависан процес који је покренут и оштећењем ДНК зависним и независним од БЦР-АБЛ1 повезано са неефикасном и неверном поправком ДНК у ЦМЛ-ЦП која, ако је олакшана повећаним нивоом БЦР-АБЛ1 активност, доводи до селекције једног или више клонова ЦМЛ-БП.

Генетске лезије уочене код пацијената са ЦМЛ-БП у прошлости и сада од увођења ТКИ-а углавном укључују присуство додатних хромозома, делеције гена, инсерције гена и/или тачкасте мутације (укључујући БЦР-АБЛ1 мутације) (20-22), али се обрасци разликују у мијелобластним и лимфобластним трансформацијама (23). На молекуларном нивоу, најчешће се могу детектовати мутације (осим оних у БЦР-АБЛ1 киназни домен) настају на локусима туморских супресорских гена П53 (20%–30% случајева) и ген транскрипционог фактора повезан са рунт (РУНКС1) (38% случајева) у мијелоидном БП и на локусима инхибитора циклин зависне киназе 2А/2Б (ЦДКН2А/Б) (50% случајева) и Икарос транскрипциони фактор (ИКЗФ1) (55% случајева) код лимфоидног крвног притиска (22, 24 – 28). Како су специфичне генетске промене повезане са ЦМЛ-БП релативно честе, ниједна лезија се не јавља код већине пацијената са ЦМЛ-БП, и мало је вероватно да се било која специфична секундарна генетска аберација може дефинисати као „кривац” који узрокује напредовање болести. Вероватније је да је ЦМЛ-БП резултат акумулације критичног броја или комбинације различитих мутација.

Епигенетске промене зависе углавном од плеиотропног ефекта конститутивне активности БЦР-АБЛ1 (19, 29), чији нивои почињу да расту у ЦМЛ-АП (30). У прилог овој сугестији, студије експресије су откриле да БЦР-АБЛ1 драматично ремети ЦМЛ транскриптом (31), што резултира измењеном експресијом гена, од којих неки (нпр. ПРАМЕ, МЗФ1, ЕВИ-1, ВТ1, и ЈУН-Б) може играти улогу у БП (19, 32-34). Без обзира на то, посттранскрипцијски, транслацијски и посттранслациони ефекти високих нивоа БЦР-АБЛ1 резултирају конститутивном активацијом фактора са пријављеним митогеним, антиапоптотичким и антидиференцијацијским активностима (нпр. МАПК ЕРК1/2, МИЦ, ЈАК2, ИЕС-1, ЛИН, хнРНП-Е2, МДМ2, СТАТ5, БМИ-1 и БЦЛ-2) и инхибиција главних кључних регулатора ћелијских процеса, попут оних које регулишу туморски супресори п53, ЦЦААТ/појачивач везујући протеин-α (Ц/ЕБПα), и ПП2А (19, 29, 35). Занимљиво, потпис заснован на шест гена (НОБ1, ДДКС47, ИГСФ2, ЛТБ4Р, СЦАРБ1, и СЛЦ25А3) недавно је утврђено да тачно разликује рану од касне ЦП, ЦП од АП и ЦП од БП (36), међутим, биолошка улога ових гена у прогресији болести је још увек непозната.

Стога је врло вероватно да необуздана и све већа активност БЦР-АБЛ1 промовише и/или доприноси клонској еволуцији, што доводи до ЦМЛ-БП (37). Ово се може десити на нивоу ЛСЦ, који показују урођену или стечену отпорност на ТКИ, и/или на нивоу ЛПЦ популације која је можда развила резистенцију и проширила се током терапије ТКИ (38, 39).

Пошто постоји директна корелација између нивоа БЦР-АБЛ1, учесталост је клинички релевантна БЦР-АБЛ1 мутације (40, 41), и заустављање диференцијације мијелоидних прогенитора (42), вероватно је да је прогресија болести покренута „правим” комбинацијама генетских и епигенетских абнормалности (Слика 1). Дакле, можемо спекулисати да ће превенција или ефикасан третман ЦМЛ-БП бити постигнут само ако се могу развити нове терапијске стратегије које су способне да ометају биолошке процесе који се тренутно сматрају критичним за леукемијско понашање ЦМЛ-БП прогенитора.

БЦР-АБЛ1-зависни путеви до бластичне трансформације. Шематски приказ потенцијалних молекуларних механизама зависних од БЦР-АБЛ1 који доводе до прогресије болести ЦМЛ. Релативно висока експресија/активност БЦР-АБЛ1 у ЦМЛ-ЦП ЦД34 + ЦД38 – матичне ћелије и/или ЦД34 + рани прогенитори у поређењу са више посвећеним прогениторима, који је даље значајно повећан у ЦМЛ-БП ЦД34 + прогениторима резултира следећим: побољшање пролиферације/путева преживљавања повећава геномску нестабилност и активацију путева који доводе до блока у диференцијацији мијелоида, стицања способности самообнављања и инхибиције тумора супресори са широким регулаторним функцијама ћелија. БАД, БЦЛ2 антагонист ћелијске смрти ДНК-ПКцс, ДНК зависна протеин киназа, каталитичка подјединица ФОКСО, форкхеад бок О ИК6, Икарос 6 миР-328, микроРНА-328 МЛХ1, мутЛ хомолог 1 ПМС2, постмејотичка сегрегација, повећана рецА РАД5 хомолог ин Есцхерицхиа цоли РАД52, РАД52 хомолог (Саццхаромицес церевисиае) Схх, Сониц Хедгехог внт/β-цатенин, винглесс-инт1/бета-цатенин.

Према основном концепту, ЛСЦ би требало да представљају најпримитивнију ћелију способну да иницира леукемију у експериментима са ограничењем разблаживања ксенотрансплантата на животињама, да покаже капацитет самообнављања и да се размножава и диференцира (43, 44). У ЦМЛ-ЦП, ЛСЦ се налазе у самообнављајућој популацији Лин – ЦД34 + ЦД38 –, али не и у популацији Лин – ЦД34 + ЦД38 + која се не обнавља (45), што указује да је, за разлику од других онкогена ( на пример, МОЗ-ТИФ2 и МЛЛ-ЕНЛ) БЦР-АБЛ1 не може дати својства самообнављања (46, 47). Док се већина истраживања ЛСЦ код људи фокусирала на одељак Лин – ЦД34 +, недавна студија сугерише да Лин – ЦД34 – фракција ћелија ЦМЛ-ЦП такође уграђује имунодефицијентне сојеве миша, наглашавајући сложеност ЛСЦ одељка (48).

Међутим, код ЦМЛ-БП, Лин – ЦД34 + ЦД38 + гранулоцитно-макрофагни прогенитори (ГМП) који прекомерно експримирају БЦР-АБЛ1 понашају се као ЛСЦ (49), што сугерише да стицање самообнављања у ГМП може зависити од епигенетских и/или генетских промена. узроковано повишеном експресијом БЦР-АБЛ1. Дакле, ЛСЦ код пацијената са ЦМЛ-БП могу да се налазе у најмање 3 различите подгрупе: Лин – ЦД34 + ЦД38 – и Лин – ЦД34 + ћелије преостале од ЦМЛ-ЦП и Лин – ЦД34 + ЦД38 + ГМП које изазивају болест.

Прогресија до БП је обележена прекомерном експресијом БЦР-АБЛ1 у преданим прогениторима, што доводи до мноштва генетских и епигенетских догађаја. Ови молекуларни догађаји специфични за тип ћелије и контекст служе за побољшање преживљавања и самообнављања, што доводи до поремећене диференцијације и стварања ЦМЛ-БП ЛСЦ. До данас, ефекти прекомерне експресије БЦР-АБЛ1 специфични за тип ћелије и контекст нису јасно разјашњени у људским матичним ћелијама, нити има утицај микроокружења на одржавање ЛСЦ. Чини се, међутим, да повећана експресија БЦР-АБЛ1 игра кључну улогу у промовисању генетске нестабилности која покреће прогресију до БП и молекуларну еволуцију ЛСЦ у ЦМЛ.

Прекомерна експресија БЦР-АБЛ1 и аберантно спајање. БЦР-АБЛ1 индукује промене у пре-мРНА спајању у хематопоетским прогениторским ћелијама које резултирају аберантном адхезијом, диференцијацијом, преживљавањем и самообнављањем, као и терапијском резистенцијом. Ектопична БЦР-АБЛ1 експресија у ЦД34 + ћелијама људске коштане сржи и крви пупчаника доводи до индукције фактора укључених у процесирање, извоз и транслацију мРНК (50, 51). Занимљиво је да је откривено да је метаболизам неколико мРНК измењен у ЦМЛ-БП (51). Међу њима, БЦР-АБЛ1 индукује алтернативно спајање тирозин киназе 2 богате пролином (ПИК2) мРНА, чиме се повећава експресија одговора на β1-интегрин ПИК2 киназе, што заузврат може допринети аберантној адхезији ЦМЛ-БП прогенитора (50).

Слично, БЦР-АБЛ1-индуковано аберантно спајање може играти важну улогу у оним случајевима ЦМЛ-БП без брисања ИКЗФ1 ген (25). Заиста, недавна студија сугерише да БЦР-АБЛ1 може инхибирати диференцијацију и допринети лимфоидном ЦМЛ-БП промовишући производњу доминантне негативне изоформе спајања (ИК6) ИКЗФ1, ген фактора транскрипције укључен у диференцијацију пре-Б ћелија (52). Када је ова аберантна, изоформа спајања која се не везује за ДНК, ИК6, утишана у Пх-позитивним пре-Б ћелијама коришћењем сиРНА или је његова производња смањена третманом иматинибом, диференцијација дуж линије Б ћелија је делимично обновљена (52). Посебно је примећено и алтернативно спајање за БЦР-АБЛ1. Аберрант БЦР-АБЛ1 Спајање мРНА резултира стварањем транскрипата који садрже 35-кб инсерцију између АБЛ1 доменских егзона 8 и 9, што резултира померањем оквира са скраћењем које је, попут експресије ИК6, повезано са резистенцијом на иматиниб (53, 54).

Коначно, прекомерна експресија БЦР-АБЛ1 је повезана са погрешним спајањем киназе гликоген синтазе 3β (ГСК3β) (55), кључне компоненте комплекса за уништавање β-катенина, што доводи до побољшаног самообнављања ГМП који се понашају као ЛСЦ (49). Лентивирусна прекомерна експресија ГСК3β дивљег типа у ЦМЛ-БП прогениторима инхибира њихов капацитет да усаде леукемију код имунокомпромитованих мишева (55).

Самообнављање матичних ћелија. Самообнављање се односи на поделу без диференцијације и својство је које се обично приписује дугорочним ХСЦ. У моделима миша, губитак јунБ/АП-1 појачава пролиферацију ХСЦ и експанзију мијелоидног прогенитора, постављајући сцену за БП (56). Код ЦМЛ-БП, предани прогенитори поткопавају ово својство матичних ћелија самообнављања, немају капацитет да га регулишу и способни су да лакше пропагирају леукемију. Различити путеви самообнављања — укључујући Внт/β-катенин, звучни јеж и Нотцх сигнализација — укључени су у стварање и одржавање ЦМЛ-БП ЛСЦ-а. Заиста, БЦР-АБЛ1–независни (57) и –зависни (49, 58) механизми изгледа да доприносе стицању самообнављања помоћу ЦД34 + ЦД38 + ЦД45РА + ЦД123 + Лин – ЦМЛ-БП ГМП. У ствари, ЦМЛ-БП је повезан са акумулацијом β-катенина, кључног медијатора самообнављања матичних ћелија, у језгру ГМП, чиме им даје потенцијал самообнављања (49, 59). БЦР-АБЛ1 стабилизује β-катенин кроз фосфорилацију тирозина 86 и 654, који инхибира везивање за аксин/ГСК3β, чиме омогућава везивање за Т ћелијски фактор 4 (ТЦФ4) и активацију транскрипције.

Инхибирањем БЦР-АБЛ1, иматиниб спречава тирозинску фосфорилацију β-катенина и на тај начин спречава нуклеарну транслокацију и активацију транскрипције (58). Губитак β-катенина у моделу ЦМЛ миша нарушава самообнављање и нормалних ХСЦ и ЦМЛ-БП ЛСЦ, иако ефекти смањеног нуклеарног β-катенина на одржавање нормалног ХСЦ и ЦМЛ-БП ЛСЦ код људи тек треба да се утврде у моделима ксенографта ( 60 ).

Смањена експресија функционалног ГСК3β појачава самообнављање ЦМЛ прогенитора активирањем β-катенина и подизањем нивоа сониц хедгехог патхваи-медијатора као што су ГЛИ фамилија цинк прст 1 (ГЛИ1) и ГЛИ2 (32, 55). Недавно су две независне студије показале да прекомерна експресија углађеног хомолога (Дросопхила) (Смо), суштинског активатора звучне сигнализације јежа, побољшава одржавање ЛСЦ код мишјих модела ЦМЛ (16, 17). Супротно томе, Смо инхибиција је смањила ЛСЦ, али не и нормално усађивање ХСЦ (16, 17), што сугерише да се сониц хедгехог пут првенствено користи од стране ЛСЦ за самообнављање.

Друга недавна студија је потврдила да је звучна сигнализација јежа неопходна за нормалну функцију ХСЦ код одраслих мишева, што сугерише могућност циљања леукемијског ГМП без оштећења резидуалних ХСЦ (61). Ови налази дају подстицај за претклиничко тестирање комбинације Смо и БЦР-АБЛ1 инхибитора како би се утврдило да ли се ЛСЦ могу искоренити и ин витро и у моделима ксеногене трансплантације.

ЛСЦ преживљавање. Отпорност на апоптозу, суштинско својство нормалних ХСЦ, такође је обележје ЛСЦ. Ин виво инактивација Док-1 или Док-2 смањује апоптозу, што доводи до мијелопролиферативног поремећаја (62). Штавише, промијелоцитна леукемија (ПМЛ) ген, туморски супресор за који се први пут показало да је дерегулисан код акутне промијелоцитне леукемије, недавно је откривено да игра кључну улогу у одржавању ЛСЦ у моделу ЦМЛ миша (63). Други истраживачи су показали да је побољшано преживљавање прогениторних ћелија изазвано леукемијом/лимфомом Б ћелија (БЦЛ2) и прекомерна експресија БЦР-АБЛ1 промовисала је развој ЦМЛ-БП у моделу трансгеног миша (64), наглашавајући важност отпорности на апоптозу у еволуцији БП.

Иако су опсежне анализе СНП маркера показале да је СНП (рс1801018) у БЦЛ2 ген је био повезан са осетљивошћу на ЦМЛ (65), улога БЦЛ2 у преживљавању ЦМЛ-БП прогенитора остаје да се разјасни. У ћелијским линијама ЦМЛ-БП, нивои експресије медијатора ћелијске смрти у интеракцији са БЦЛ2 (БИМ), проапоптотик БЦЛ2 члан породице, су ниски и могу бити индуковани инхибицијом БЦР-АБЛ1 (66). У недавним студијама, индукција апоптозе је била у корелацији са величином и трајањем инхибиције БЦР-АБЛ1 киназе (67). Пролазна, снажна инхибиција БЦР-АБЛ1 била је повезана са БИМ активација и индукција апоптозе, наглашавајући значај БЦР-АБЛ1 доза гена у регулисању апоптотичких одговора (67). Поред тога, ЈАК2 посредована активација ЛИН киназе преко супресора вариегације, појачивача зесте и пута Тритхорак (СЕТ)/ПП2А/СХП1 (68) може бити важна у промовисању преживљавања ЦМЛ-БП ЛСЦ током терапије иматинибом и прогресије болести. Фармаколошка инхибиција ЈАК2 индуковала је апоптозу у ћелијама ЦМЛ-БП отпорним на иматиниб у већем степену него у нормалним прогениторима (68). Недавно се показало да циљана инхибиција арахидонат 5-липоксигеназе (АЛОКС5) са инхибитором 5-липоксигеназе нарушава преживљавање ЛСЦ у моделу ЦМЛ миша, што је налаз који захтева даље истраживање улоге АЛОКС5 у патогенези ЦМЛ-БП (69).

Занимљиво је да је недавна студија показала да иматиниб индукује аутофагију код ЦМЛ-БП примитивних прогенитора кроз механизам који је независан од апоптозе зависне од иматиниба, каспазе зависне, али је повезан са ЕР стресом и потиснут је интрацелуларним смањењем Ца 2+ (15) . Супресија гена аутофагије појачала је смрт Пх-позитивних ћелија изазвану иматинибом (15). Критично, комбинација ТКИ са инхибиторима аутофагије је резултирала убијањем ЦМЛ ЛСЦ (15). Дакле, инхибитори аутофагије могу побољшати терапеутске ефекте ТКИ у лечењу ЦМЛ-БП.

Од касних 1980-их, када је БЦР-АБЛ1 идентификован као конститутивно активна тирозин киназа, импресивна серија ин витро и ин виво студија је указала на директну узрочну улогу БЦР-АБЛ1 активности у стицању молекуларних промена које карактеришу фенотип ЦМЛ-БП прогенитора (19).

Ин виво резистенција и ин витро осетљивост ЦМЛ-БП прогенитора на третман ТКИ: биолошки парадокс. Убедљиво истраживање показује да су ЦМЛ-ЦП ЛСЦ отпорни на иматиниб као резултат различитих фактора сарадње. Ови фактори укључују мировање, високе нивое БЦР-АБЛ1, недостатак „зависности од онкогена“, повећану активност пумпи за ефлукс лекова АТП-везујућа касета, члан подфамилије Б 1 (АБЦБ1) и транспортер Г2 (АБЦГ2), и опадајући транспортер органских катјона 1 (ОЦТ1) израз (5, 70, 71).

Код ЦМЛ-БП, повећана експресија БЦР-АБЛ1 (49, 72) објашњава активацију путева који трансдуцирају митогене, антиапоптотске сигнале и заустављање диференцијације Пх-позитивних прогенитора (42, 49, 73, 74). Међутим, механизми независни од БЦР-АБЛ1 (нпр. механизми зависни од ЛИН киназе) такође доприносе прогресији болести и резистенцији на иматиниб у неким случајевима ЦМЛ-БП без БЦР-АБЛ1 амплификација/прекомерна експресија (75-78). У том погледу, парадоксалан ин витро и ин виво одговор ЦМЛ-БП прогенитора на ТКИ треба узети у обзир. Док већина пацијената са ЦМЛ-БП не показује дугорочне одговоре на ТКИ и рецидив у року од 12–24 месеца, ЦМЛ-БП прогенитори ових пацијената су и даље осетљиви на проапоптотичке ефекте иматиниба када се примењују ек виво. Стога је могуће да окружење коштане сржи изазива БЦР-АБЛ1 независне сигнале који пружају отпорност на ТКИ и одржавају ин виво преживљавање ЦМЛ-БП бласта. У овом сценарију, БЦР-АБЛ1-зависни и -независни сигнали вероватно имају синергију у изазивању и одржавању фенотипа ЦМЛ-БП. Штавише, из овог разматрања, јасно произилази концепт да третман ТКИ, посебно при високим дозама, може вршити селективни притисак омогућавајући клонску експанзију генетски нестабилних клонова ЦМЛ-БП прогениторских ћелија који су склонији добијању секундарних хромозомских абнормалности и/или клинички релевантним. мутације у БЦР-АБЛ1 сам онкоген и, вероватно, у другим киназама на које циљају ТКИ. Како се ЦМЛ-БП такође карактерише губитком функције туморских супресора, рационалан и алтернативни терапијски приступ могао би да предвиди употребу лекова способних да реактивирају тумор супресор или супресоре.

Фармаколошка реактивација ПП2А тумор супресорског гена. Појам да је серин-треонин фосфатаза ПП2А инхибирана у неколико типова рака, кроз механизме који укључују или губитак експресије/активности једне или више подјединица или појачану експресију ендогених ПП2А инхибитора СЕТ (79, 80) и канцерозних инхибитора ПП2А (ЦИП2А) (81), довело је до препознавања ПП2А као правог супресора тумора. У ствари, губитак активности ПП2А игра централну улогу у патофизиологији леукемија изазваних БЦР-АБЛ1. Активност ПП2А је благо смањена у ЦМЛ-ЦП ЦД34 + прогениторима, али постаје значајно инхибирана у ЦМЛ-БП кроз индукцију СЕТ-а зависну од дозе и киназе БЦР-АБЛ1 (74, 82) (Слика 2). Занимљиво, неколико циљева које деле БЦР-АБЛ1 и ПП2А су или суштински за леукемогенезу БЦР-АБЛ1 или су измењени у ЦМЛ-БП (19).

БЦР-АБЛ1 и ПП2А се међусобно играју. (А) У ЦМЛ-БП и Пх-позитивним АЛЛ ЦД34 + прогениторима, п210 и п190 БЦР-АБЛ1 онкопротеини инхибирају активност ПП2А индукцијом хнРНП-А1, што заузврат појачава експресију СЕТ. У БЦР-АБЛ-позитивним мијелоидним прогениторским ћелијама, супресија активности ПП2А фосфатазе је потребна за континуирану активацију митогених сигнала и сигнала преживљавања. (Б) Обновљена активност ПП2А, постигнута третманом са активаторима ПП2А (нпр. Форсколин или ФТИ720), оштећује ин витро и ин виво леукемогенезу дивљег типа и Т315И БЦР-АБЛ1 антагонизирајући ефекте БЦР-АБЛ1 на његове низводне претвараче сигнала (није приказано ) и промовисање инактивације БЦР-АБЛ1 посредоване СХП-1 и деградације зависне од протеазома.

Обнављање активности ПП2А, било хемијским активаторима ПП2А (нпр. форсколин и ФТИ720) (Слика 2) или мешањем у интеракцију СЕТ/ПП2А, промовише Срц хомолошки регион 2 – домен фосфатазе 1 (СХП-1) зависан од тирозин фосфатазе БЦР АБЛ1 дефосфорилација (инактивација) која, заузврат, покреће његову деградацију (74, 82, 83). Значајно је да је експресија СХП-1 смањена код већине леукемија и лимфома (84, 85). Обнављање нормалне активности ПП2А индукује изражену апоптозу ЦД34 + ЦМЛ (ЦП и БП) прогенитора и потискује леукемогенезу ин виво без обзира на осетљивост на иматиниб/дасатиниб (74, 82) (Слика 2).

Губитак активности ПП2А је такође карактеристика иматиниб/дасатиниб-неосетљивих ЦД34 + ЦД38 – БЦР-АБЛ1 + ХСЦ пацијената са ЦМЛ (ЦП и БП) (57). Клоногене ћелије које формирају колоније (ЦФЦ)/реплатинг, дуготрајне ћелије које иницирају културу (ЛТЦ-ИЦ) и ЦФСЕ-посредовани тестови праћења деобе ћелија открили су да ФТИ720 потискује преживљавање и самообнављање и покреће апоптозу БЦР-АБЛ1 + матичне ћелије на начин независно од БЦР-АБЛ1 киназе и β-катенин (57). Приметно је да нормалне мирне матичне ћелије нису осетљиве на ФТИ720 (57).

Због централне улоге ПП2А у регулацији преживљавања, пролиферације, самообнављања и диференцијације ЦМЛ матичних/прогениторних ћелија, врло је вероватно да његов губитак функције доприноси БП. У овом сценарију, ПП2А може имати улогу „чувара врата“, јер његова активација може контролисати и ограничити експресију/активност БЦР-АБЛ1, док његова инхибиција омогућава повећану активност онкогена и индукује каскаду догађаја који промовишу развој и прогресију болести. Стога, укључивање лекова који активирају ПП2А у тренутне терапијске протоколе за пацијенте са ЦМЛ-БП и иматиниб/дасатиниб резистентним (укључујући Т315И) има не само потенцијал за лечење ЦМЛ-БП већ и за искорењивање ЦМЛ-а на нивоу матичних ћелија.

Бластична трансформација је фенотипски повезана са клонском експанзијом скупа ГМП (49), чији су чланови изгубили способност диференцијације као одговор на стимулусе цитокина. Ако изузмемо 20%–30% случајева ЦМЛ-БП са П53 мутације (28), 11% случајева ЦМЛ-БП са ГАТА-везујућим протеином 2 (ГАТА2) мутације (86) и 1%–2% случајева ЦМЛ-БП са т(321)(к26к22) и т(711)(п15п15) транслокацијама повезаним са експресијом АМЕ (АМЛ-1 [акутна мијелоична леукемија 1 ], МДС/ЕВИ1 [ген 1 повезан са мијелодиспластичним синдромом]) ( 87 ) и НУП98-ХОКСА9 ( 88 ) химерним протеинима, можемо са сигурношћу тврдити да је оштећено мијелоидно сазревање Пх-позитивних ГМП-а последица повећаног БЦР-АБЛ1 дозирање. Заиста, ниски нивои БЦР-АБЛ1 омогућавају сазревање гранулоцита изазвано Г-ЦСФ, док висока експресија онкогена омета диференцијацију Лин – прогенитора (89).

Нивои БЦР-АБЛ1 и инхибиција Ц/ЕБПα. Различити генетски и епигенетски механизми могу деловати сами или у сарадњи да би побољшали БЦР-АБЛ1 изражавање и активност. Међу њима, БЦР-АБЛ1 амплификација гена (90, 91), повећана БЦР активност промотера (92), смањена експресија миР-203 (93), ослабљена активност ПП2А (74) и генетска/епигенетска инхибиција СХП-1 фосфатазе (74, 94) могу све да објасни повећану експресију/активност БЦР-АБЛ1 примећену током прогресија болести (72). Занимљиво је да је обнављање активности ПП2А у мијелоидним прекурсорима који се високо изражавају БЦР-АБЛ1 нивои обнављају диференцијацију вођену Г-ЦСФ (74), што сугерише да губитак функције ПП2А може играти централну улогу у нарушавању сазревања Пх-позитивних ГМП.

Инхибицијски ефекат високих нивоа БЦР-АБЛ1 на диференцијацију зависи од изражене регулације Ц/ЕБПα (42), транскрипционог фактора суштинског за диференцијацију гранулоцита. Важност губитка активности Ц/ЕБПα као централног механизма који доводи до заустављања диференцијације мијелоидних ЦМЛ бласта је подржана доказима да ектопична експресија Ц/ЕБПα изазива сазревање заустављених диференцијацијом БЦР-АБЛ1 + мијелоидни прекурсори и ЦД34 + ЦМЛ-БП прогенитори (42, 95, 96) и да се процес сличан ЦМЛ-БП појављује код мишева трансплантираних са БЦР-АБЛ1-трансдукованим Цебпа-нулте феталне ћелије јетре (97). У ЦД34 + ЦМЛ-БП ГМП, губитак Ц/ЕБПα не зависи од ЦЕБПА мутација гена (98), али је резултат индукције зависне од дозе БЦР-АБЛ1 хетерогеног нуклеарног рибонуклеопротеина Е2 (хнРНП-Е2) протеина који се везује за РНК који након интеракције са ЦЕБПА узводно отворени оквир за читање (уОРФ)/одстојник елемент, инхибира ЦЕБПА превод ( 42 ). Експресија хнРНП-Е2 је висока у ЦД34 + ЦМЛ-БП прогениторима, где потискује Ц/ЕБПα и инхибира диференцијацију (42). Истичући важност губитка експресије Ц/ЕБПα у ЦМЛ-БП, коекспресија БЦР-АБЛ1 и АМЕ такође потискује ЦЕБПА транслације и индукује акумулацију бласта кроз активацију ЦЕБПА уОРФ-везујући протеин калретикулин (99, 100). Значајно је да је Ц/ЕБПβ такође потиснут у ЦМЛ-БП (101), што сугерише да губитак активности Ц/ЕБП доприноси заустављању диференцијације и агресивном понашању ЦМЛ-БП ћелија. С тим у вези, супресија Ц/ЕБП протеина у ЦМЛ-БП такође може зависити од БЦР-АБЛ1-индукованог преференцијално експримираног антигена у меланому (ПРАМЕ) експресије, што нарушава диференцијацију мијелоида када се ектопично експримује у ЦД34 + прогениторима (34).

Инхибицијски пут БЦР-АБЛ1/хнРНП-Е2/МАПК. Способност хнРНП-Е2 да потисне Ц/ЕБПα захтева конститутивну активацију МАПК ЕРК1 и ЕРК2 (89, 102), што директно повећава стабилност хнРНП-Е2 (89). Ово је у складу са запажањем да је појачана експресија различитих протеина који се везују за РНК међу многим променама осетљивим на иматиниб пронађеним у мијелоидном ЦМЛ-БП (51). Учешће ЕРК1/2 у регулацији хнРНП-Е2 није изненађујуће, пошто се конститутивна МАПК активација лако може детектовати у ЦД34 + ЦМЛ-БП (102), док ЦМЛ-ЦП прогенитори показују пролазну МАПК активацију као одговор на митогене/сигнале преживљавања изазвана екстрацелуларним факторима раста (103). Сходно томе, нивои активираног ЕРК1/2 у одсуству егзогених цитокина били су слични у нормалним и ЦД34 + ЦМЛ-ЦП прогениторима и нису били под утицајем иматиниба (103). Градирана експресија БЦР-АБЛ1 корелира са прогресивним повећањем активности ЕРК1/2 (102), а супресија ЕРК1/2 спашава експресију Ц/ЕБПα и омогућава сазревање вођено Г-ЦСФ прогениторима заустављеним диференцијацијом који изражавају високе нивое БЦР-АБЛ1 (89 ). Дакле, конститутивна активација ЕРК1/2 у ЦМЛ-БП није само неопходна за трансдукцију митогених/преживљавајућих сигнала, већ такође промовише активацију антидиференцијационих сигнала што доводи до транслационе (42) и, можда, посттранслационе (104) инактивације Ц/ЕБПα. Приметно, смањење монофосфорилисаног ЕРК2 код пацијената који реагују на иматиниб, али нису резистентни, сугерише да ЕРК сигнализација може бити важна за трансформацију ТКИ резистентне ЦМЛ (105).

миР-328: молекуларни релеј у прогресији ЦМЛ болести. Неколико миРНК је аберантно регулисано у ЦМЛ (93, 106, 107), али њихово учешће у прогресији болести није јасно. Занимљиво је да исправно функционисање инхибиторне осе БЦР-АБЛ1/МАПК/хнРНП-Е2 захтева инхибицију миР-328, која би, у супротном, везала хнРНП-Е2 и спречила његову интеракцију са ЦЕБПА мРНА, чиме би се обновила транслација ЦЕБПА мРНА. Губитак миР-328 се јавља код ЦД34 + ЦМЛ-БП, али не и код ЦМЛ-ЦП мијелоидних прогенитора, а присилна експресија миР-328 на нивоима сличним онима уоченим у ЦМЛ-ЦП спасава експресију Ц/ЕБПα и преокреће леукемију сличну ЦМЛ-БП у болест која личи на мијелопролиферативни поремећај код мишева трансплантираних са мијелоидним прекурсорима који експримирају БЦР-АБЛ1 (108).

Геномска нестабилност обично је резултат аберантног ћелијског одговора на појачано оштећење ДНК. У ћелијама ЦМЛ, ови механизми могу бити модулисани БЦР-АБЛ1 киназом (слика 3) или могу бити независни од киназе.

БЦР-АБЛ1 регулише оштећење ДНК и поправку ДНК, две главне компоненте геномске нестабилности. БЦР-АБЛ1–позитивне ћелије леукемије акумулирају више лезија ДНК, као што је 7,8-дихидро-8-оксо-2′-деоксигуанозин (8-окоГ) и ДНК ДСБ индуковане РОС, АИД и генотоксичним агенсима (нпр. γ -зрачење, цисплатин, митомицин Ц, хидроксиуреа и УВ светлост) у поређењу са нормалним ћелијама. Поред тога, БЦР-АБЛ1 инхибира ММР и стимулише мутагени НЕР да генерише тачкасте мутације, укључујући оне које изазивају отпорност на ТКИ. Штавише, БЦР-АБЛ1 активира неверне механизме поправке ДСБ-а, ХРР, НХЕЈ и ССА, који доприносе хромозомским аберацијама. Ефекат БЦР-АБЛ1 на поправку ексцизије базе (БЕР) и О(6)-метилгуанин-ДНК метилтрансферазу (МГМТ) није познат. Све у свему, повишени нивои оштећења ДНК у комбинацији са неефикасном/неверном поправком ДНК узрокују геномску нестабилност у ЦМЛ-ЦП и олакшавају ЦМЛ-БП.

Повећано оштећење ДНК. Много оштећења ендогене ДНК настаје од РОС, као што је ањон супероксид радикала (•О2 – ), што може довести до производње водоник пероксида (Х2О2) и хидроксилни радикал (•ОХ). БЦР-АБЛ1-трансформисане ћелијске линије и ЦД34 + ЦМЛ ћелије садрже, у просеку, 2-6 пута више РОС од њихових нормалних парњака (ЦМЛ-БП &гт ЦМЛ-ЦП &гт нормал) (37, 109, 110) митохондријалног респираторног ланца, појачан унос глукозе, а НАДПХ оксидаза може играти улогу у овом феномену (111). РОС може да изазове оштећење свих нуклеобаза и остатака дезоксирибозе у ДНК и слободних нуклеотида, стварајући оксидоване базе и ДНК дволанчане прекиде (ДСБ) (112). Број оксидативних „погодака“ у ДНК по нормалној људској ћелији дневно је око 10 4 , а нормалне ћелије садрже приближно 50 ДСБ по ћелији по ћелијском циклусу. ЦД34 + ЦМЛ ћелије показују 3-8 пута више оксидисаних нуклеобаза и 4-8 пута више ДСБ (37, 109, 110).

Оштећење ДНК такође може бити директно изазвано јонизујућим зрачењем и генотоксичним лековима, који се користе као део режима кондиционирања у трансплантацији хематопоезе за пацијенте са ЦМЛ. БЦР-АБЛ1–позитивне ћелије, у поређењу са нормалним ћелијама, акумулирају више лезија ДНК изазваних зрачењем и лековима, стварајући тако више хромозомских аберација (113, 114).

Неверна и неефикасна поправка ДНК. Неверна и/или неефикасна поправка РОС-индукованих оксидисаних база ДНК и ДСБ-а може довести до разних тачкастих мутација и хромозомских аберација (115). ЦД34 + ЦМЛ ћелије показују неисправан пут поправке неслагања (ММР), који може олакшати акумулацију тачкастих мутација (116) (Слика 3). БЦР-АБЛ1 такође промовише мутагену поправку ексцизије нуклеотида (НЕР) (117) и стимулише поправку ДСБ, али верност механизама поправке (поправка хомологне рекомбинације [ХРР], нехомологно спајање на крају [НХЕЈ] и једноланчано жарење [ССА] ]) је угрожен (37, 110, 118, 119). У БЦР-АБЛ1-позитивним ћелијама, тачкасте мутације су уведене током обично верног ХРР-а, екстензивни губитак нуклеобазе је био повезан са НХЕЈ, а побољшани ССА је створио велике делеције. Прекомерна експресија и фосфорилација тирозина РАД51, кључног елемента у ХРР одговорном за инвазију и упаривање ланаца, могу довести до аберантног ХРР. Дерегулација ДНК лигазе ИИИα, Вернер хеликазе/егзонуклеазе и Артемиде може допринети прекомерном губитку ДНК база током НХЕЈ у БЦР-АБЛ1-позитивним ћелијама.

Последице геномске нестабилности у ЦМЛ. Геномска нестабилност је вероватно одговорна за два главна проблема у ЦМЛ: отпорност на ТКИ и прогресију болести (13). Обе појаве могу бити изазване акумулацијом тачкастих мутација и додатним хромозомским аберацијама у ЦМЛ-ЦП ћелијама које неповратно мењају њихов фенотип ка оном у ЦМЛ-БП.

БЦР-АБЛ1 тачкасте мутације су откривене код 50%–90% пацијената који показују резистенцију на иматиниб, укључујући приближно 23% пацијената који нису имали ниб (120). Штавише, друга генерација ТКИ третмана у случајевима резистентним на иматиниб довела је до селекције додатних мутација резистенције (121).

БЦР-АБЛ1 мутанти отпорни на ТКИ показују измењену активност киназе, искоришћење супстрата и потенцију трансформације и повезани су са клонском цитогенетском еволуцијом, што може имати утицај на напредовање болести (120, 122). Сходно томе, мутације БЦР-АБЛ1 киназе су повезане са већом вероватноћом прогресије болести, што указује на повећану геномску нестабилност у овим ћелијама (12).

Верује се да је акумулација различитих хромозомских аберација и мутација одговорна за прелазак релативно бенигног ЦП у агресивни БП (13). Учесталост додатних хромозомских абнормалности је приближно 7% код ЦМЛ-ЦП и повећава се на 40%–70% у узнапредовалим фазама болести, како је процењено стандардном цитогенетском анализом (23).

Нумеричке хромозомске промене се детектују са 50 пута вишом фреквенцијом, а структурне промене са 12 пута вишом фреквенцијом код ЦМЛ-БП, у поређењу са ЦМЛ-ЦП. Осетљивије компаративне геномске хибридизације (ЦГХ) и СНП анализе откривају вишеструке генетске аберације већ код ЦП, али пацијенти са ЦМЛ-БП имају много сложеније кариотипове (123, 124). Ово запажање сугерише да је геномска нестабилност рани догађај у ЦМЛ-у. Пацијенти из ере пре-иматиниба и иматиниба показују сличне типове генетских аберација (125).

Ове аберације укључују стицање великих промена, као што су следеће: (а) стицање додатних хромозома (нпр. +Пх, +8, +19) (б) стицање изохромозома и(17к) (ц) стицање т(117), што је повезано са губитком п53 (д) аквизицијом т(121), што утиче на РУНКС1 (који је такође познат као АМЛ1) (е) стицање т(321), који генерише АМЛ- 1/ЕВИ-1 фузиони протеин (негативни регулатор транскрипције и модулатор ћелијске сигнализације) (ф) стицање т(711), који производи фузиони протеин НУП98-ХОКСА9 који узрокује аберантно самообнављање и (г) стицање транслокација и инверзије повезане са АМЛ/мијелодисплазијом (нпр. инв[3] и т[1517]). Поред тога, мање генетске аберације као што је губитак хетерозиготности (ЛОХ) на 14к32, хомозиготне мутације/делеције пРБ, инактивирајуће тачкасте мутације у П53 и у везивном протеину консензус секвенце интерферона (ИЦСБП, који кодира регулаторни транскрипциони фактор интерферона са супресорском активношћу леукемије), мутације појачања функције у ГАТА-2 (који регулише мијеломоноцитну диференцијацију) и РАС (мали ГТП-везујући протеин за трансдукцију сигнала) и мутације у ПР домену фактора транскрипције цинковог прста који садржи 16 (ПРДМ16, мутирани у мијелодиспластичном синдрому и АМЛ) такође су откривени. Бројни СНП-ови су пријављени у додатним генима који регулишу диференцијацију ћелија, као нпр ИЦСБП, ГАТА-3, и АМЛ1 код мијелоидног ЦМЛ-БП (86), међутим, ови резултати чекају потврду.

Поред тога, мутације у ЦДКН2А/Б и ИКЗФ1 олакшавају прогресију ЦМЛ-ЦП до ЦМЛ-лимфоидног крвног притиска (24, 25). Штавише, БЦР-АБЛ1 посредована стимулација цитидин деаминазе изазване активацијом (АИД) доводи до фенотипа хипермутатора, ЦМЛ-лимфоидног крвног притиска и резистенције на иматиниб (126).

Експериментални налази подржавају закључак да генетске аберације доприносе малигној прогресији ЦМЛ. На пример, губитак п53 довело до поремећаја сличног ЦМЛ-БП код мишева (127). ЦДКН2А губитак гена је повећао онкогеност код мишјих модела АЛЛ изазваног БЦР-АБЛ1 (128). Коекпрессион оф БЦР-АБЛ1 и НУП98-ХОКСА9 изазвао болест налик ЦМЛ-БП код мишева (129). ГАТА-2 мутације добијања функције, делимична брисања ПМРД16 и РУНКС1, и изражавање РУНКС1-ПМРД16 откривени у ЦМЛ-мијелоидном БП-у могу пореметити мијеломоноцитну диференцијацију, што снажно указује на њихово учешће у акутној мијелоидној трансформацији (86, 130).

Штавише, генетске аберације повезане са прогресијом ЦМЛ-БП вероватно играју улогу у отпорности на ТКИ (131), узрокујући висок ризик од неуспеха лечења (132). На пример, додатне хромозомске аберације, губитак П53, и ЦДКН2А и РУНКС1 абнормалности могу бити одговорне за перзистентност болести под лечењем иматинибом (128, 133-135).

БЦР-АБЛ1 киназа зависна и независна геномска нестабилност у ЦМЛ-ЦП ЛСЦ и/или ЛПЦ. (922) транслокација која резултира формирањем Пх хромозома може бити случајан догађај или може бити резултат већ постојећих стања повезаних са геномском нестабилношћу у ХСЦ. Стога, додатне генетске аберације акумулиране током ЦМЛ-а могу бити подстакнуте БЦР-АБЛ1 киназом, као и претходно постојећом абнормалношћу одговорном за формирање т(922)(к34к11). Прва изјава је подржана извештајима да ћелије позитивне на БЦР-АБЛ1 киназу добијају више оксидативних лезија ДНК него нормалне као одговор на ендогени РОС и генотоксични третман (109, 110) и да БЦР-АБЛ1 може инхибирати неке механизме поправке ДНК (ММР) и стимулишу друге механизме (НЕР, ХРР, НХЕЈ и ССА) по цену њихове верности (136) (Слика 3). Међутим, последња спекулација о постојећој абнормалности не може се искључити јер су хромозомске абнормалности откривене у т(922)(к34к11)-негативним метафазама које се појављују током терапије иматинибом код пацијената са новодијагностикованим ЦМЛ-ЦП (121).

Геномска нестабилност у ЦМЛ-ЦП највероватније се јавља у ЛСЦ-обогаћеној ЦД34 + ЦД38 – популацији и/или популацији ЦД34 + богатој ЛПЦ јер је отпоран на ТКИ БЦР-АБЛ1 откривени су мутанти и хромозомске аберације у обе субпопулације (38, 41, 114). Како ЦМЛ-ЦП може да напредује до мијелоидног или лимфоидног БП (понекад мешовити мијелоидно/лимфоидни фенотип) и хромозомске абнормалности су документоване у оба фенотипа (137), то сугерише да се геномска нестабилност може јавити на нивоу ЛСЦ и/или ЛПЦ. Мутације које су стекли ЛСЦ-ови вероватно ће се пренети на узастопне генерације ЛПЦ-а. С друге стране, генетске аберације које су стекли ЦМЛ-ЦП ЛПЦ могу их „надоградити“ на статус ЦМЛ-БП ЛСЦ (49).

Све у свему, претпостављамо да повишени нивои оштећења ДНК у комбинацији са неверном/неефикасном поправком ДНК могу да изазову мутације и хромозомске аберације у ЦМЛ-ЦП ЛСЦ и/или ЛПЦ, узрокујући отпорност на ТКИ и напредовање ка ЦМЛ-БП. Ови механизми бар делимично зависе од БЦР-АБЛ1 киназе. Пошто ЛСЦ, за разлику од ЛПЦ, нису осетљиви на ТКИ, ЛСЦ могу бити „темпиране бомбе“, које на крају експлодирају да би произвеле ЛПЦ клон отпоран на ТКИ који може еволуирати у ЦМЛ-БП клон.

Геномска нестабилност у ЦМЛ ћелијама у ери ТКИ. БЦР-АБЛ1 киназа индукује геномску нестабилност (13), стога иматиниб и други ТКИ треба да спрече накупљање додатних генетских промена у ћелијама ЦМЛ. У ствари, иматиниб је смањио РОС, оксидативно оштећење ДНК, тачкасте мутације и друге генетске аберације у БЦР-АБЛ1-позитивним ћелијама (109, 110, 138). Ипак, пацијенти са ЦМЛ-ом који су лечени иматинибом настављају да акумулирају тачкасте мутације (укључујући оне које изазивају резистенцију на друге ТКИ) и хромозомске аберације (21, 121, 130, 139).

Постоји неколико могућих објашњења за упорну геномску нестабилност током лечења ТКИ. Прво, иако ТКИ инхибирају активност БЦР-АБЛ1 киназе у ЦМЛ-ЦП ЛПЦ, њихова ефикасност у ЦМЛ-ЦП ЛСЦ је упитна. Ефекат ТКИ на сигнализацију изазвану БЦР-АБЛ1 киназом може бити прикривен факторима раста, што обично резултира непотпуном инхибицијом или чак стимулацијом сигналних путева, као што су они који укључују СТАТ5, АКТ и МАПК (140, 141). Стога, ТКИ не могу у потпуности елиминисати ефекте БЦР-АБЛ1 киназе и можда неће ефикасно инхибирати геномску нестабилност. Друго, иматиниб може испољити мутагену активност да изазове центросомске и хромозомске аберације (142). Појава цитогенетских аберација у т(922)(к34к11)-негативним ћелијама након терапије иматинибом подржава ову хипотезу (143). Треће, ако ћелије ЦМЛ-ЦП показују активну већ постојећу геномску нестабилност одговорну за стварање т(922), овај процес би требало да буде независан од БЦР-АБЛ1 киназе и наставиће да генерише грешке упркос лечењу (121). Ова спекулација имплицира БЦР-АБЛ1 киназу зависну и независну геномску нестабилност у ћелијама ЦМЛ.

Превенција геномске нестабилности у ЦМЛ-ЦП ради побољшања терапијских ефеката ТКИ и антагонизације ЦМЛ-БП. Већина пацијената са ЦМЛ-ЦП при постављању дијагнозе нема мутације или „критичну“ комбинацију аберација које изазивају или отпорност на ТКИ или прогресију болести. Међутим, група пацијената лечених ТКИ и даље развија мутације и хромозомске аберације иако иматиниб ефикасно антагонизује геномску нестабилност у експерименталним моделима ЦМЛ. С обзиром на чињеницу да БЦР-АБЛ1– негативни пацијенти, према процени ПЦР реверзне транскриптазе, могу садржати до 10 6 ЦМЛ ћелија у свом телу, да пацијенти са ЦМЛ-ЦП могу имати приближно 5 × 10 7 ЦД34 + ћелија које показују урођену резистенцију на иматиниб (144), па чак и иматиниб -осетљиви ЦД34 + ЛПЦ још увек могу да прођу до 1-3 ћелијска циклуса у присуству лека и фактора раста пре него што се на крају елиминишу (71), превенција геномске нестабилности може бити критична за бољи терапеутски ефекат или чак искорењивање ЦМЛ.

РОС изазивају оксидативно оштећење ДНК што доводи до оба клинички релевантна БЦР-АБЛ1 мутације и хромозомске аберације које се често откривају код ЦМЛ-БП (тј. анеуплоидија, транслокације и скраћења) (109, 113). Антиоксиданси су смањили РОС посредовано оксидативно оштећење ДНК и смањили појаву мутација отпорних на ТКИ и хромозомских аберација (37, 109, 110). Пошто је комбинација иматиниба и антиоксиданса испољила синергистички/адитивни антимутагени ефекат (109), могуће је да комбинација ТКИ и антиоксиданата може спречити ЦМЛ-БП смањењем појаве клонова отпорних на ТКИ и акумулацијом „критичног“ комбинација генетских аберација.

До данас, постоје јаки докази који подржавају идеју да ниво активности БЦР-АБЛ1 киназе игра кључну улогу код скоро свих пацијената са ЦМЛ-ом који пролазе кроз прогресију и да генетске/хромозомске абнормалности изазване БЦР-АБЛ1 могу предиспонирати за трансформацију и/или значајно утицати агресивност клона матичне ћелије бластне кризе. Међутим, постоји неколико кључних и горућих питања на која треба одговорити.Шта контролише експресију и активност БЦР-АБЛ1 током прогресије? Да ли малигна прогресија потиче од ЦМЛ-ЦП ЛСЦ и/или ЛПЦ? Да ли је стицање самообнављања, поремећена диференцијација и повећана геномска нестабилност ЦМЛ-БП матичних и/или прогениторних ћелија искључиво ефекат зависан од БЦР-АБЛ1? Могући сценарио би могао да замисли БЦР-АБЛ1 ауторегулациону петљу која појачава сигнале који позитивно утичу БЦР-АБЛ1 транскрипцију гена и побољшавају његову стабилност протеина. Исто тако, веома је вероватно да код ЦМЛ-ЦП, геномске аберације изазване БЦР-АБЛ1 и/или од БЦР-АБЛ1 независне генетске лезије функционишу као „појачачи“ генетски нестабилног фенотипа и на тај начин предиспонирају ЦМЛ на бластичну трансформацију утичући на матичност, преживљавање, пролиферација, диференцијација и/или стабилност генома Пх-позитивних матичних ћелија коштане сржи и прогениторних ћелија.

Овај рад је делимично подржан грантовима Националног института за рак (ЦА095512 за Д. Перротти ЦА123014 и ЦА133646 за Т. Скорски) и америчке војске и ЦМЛ истраживачког програма (В81КСВХ-07-1-0270 за Д. Перротти). Д. Перротти је стипендиста Тхе Леукемиа анд Лимпхома Социети. Ц. Јамиесон је финансиран од стране Калифорнијског института за регенеративну медицину (ЦИРМ). Захваљујемо Паолу Невијанију и Стивену Лију (Државни универзитет Охајо) и Елизабет Болтон (Темпл универзитет) на уређивачкој и/или графичкој помоћи.

Сукоб интереса: Цатриона Јамиесон има стипендије за истраживање компанија Пфизер, Цоронадо Биосциенцес и Целгене, а такође је консултовала Бристол-Миерс Скуибб и Винтхерик.

Цитат за овај чланак: Ј Цлин Инвест. 2010120(7):2254–2264. дои:10.1172/ЈЦИ41246.


Национална обавештајна мрежа за рак (НЦИН) објавила је ове недеље извештај који је показао да се смртност од хроничне мијелоидне леукемије преполовила од када су ТКИ уведени 2001. године.
У извештају се наводи да „оно што је још обећавајуће је да су у последње четири године развијене друга и трећа генерација ових лекова. Верујемо да све више и више пацијената са ЦМЛ прима ТКИ и предвиђамо да би побољшања у преживљавању требало да буду још већа у будућности” – Међутим, знамо са изазовима са којима ће се пацијенти суочити приликом дуготрајног приступа дасатинибу, посебно без чврста дугорочна посвећеност будућности ЦДФ-а. Ако узмемо у обзир успех ових нових лекова у последње 4 године, предвиђам да ће број преживљавања скочити у небо. Разлог више да се осигура приступ свим лековима за све.
Крис

УНАПРЕЂЕНИ ТРЕТМАНИ ХРОНИЧНЕ МИЈЕЛОИДНЕ ЛЕУКЕМИЈЕ ДРАМАТИЧНО СУ ПОВЕЋАЛИ ПРЕЖИВЉАВАЊЕ

Преживљавање људи са дијагнозом хроничне мијелоичне леукемије (ЦМЛ) порасло је за скоро половину, са око 58 одсто људи који су преживели своју болест најмање пет година у поређењу са само око 40 одсто у касним 1990-им, према новом извештају Национална обавештајна мрежа за рак (НЦИН), објављена данас (среда)*.

Побољшања су углавном везана за породицу лекова који се називају инхибитори тирозин киназе (ТКИ) који су сада постали стандардни третман за болест. Први од њих био је иматиниб (Гливец), који је лиценциран 2001. године.

Регистар и информациона служба за рак у Северном и Јоркширу (НИЦРИС), у име НЦИН-ове клиничке референтне групе за хематологију (ССЦРГ), погледала је стопе људи у Енглеској који су оболели, умирали и преживели низ различитих карцинома крви између 1995. и 2008. И то је прва национална студија у Енглеској која се бави преживљавањем различитих типова леукемије.

За пацијенте са дијагнозом ЦМЛ, истраживачи су открили да су шансе да преживе болест најмање пет година након дијагнозе порасле са 41 на 57 процената код мушкараца и са 38 процената на 59 процената код жена између касних 1990-их и раних 2000-их**.

ЦМЛ је релативно редак облик леукемије*** који углавном погађа старије људе, са око 700 случајева дијагностикованих у Великој Британији сваке године****.

Др Робин Иреланд, председавајући ССЦРГ-а у НЦИН-у, рекао је: „Заиста је узбудљиво видети огромну разлику коју нови лекови могу направити у лечењу рака. И, као што показују ови нови подаци, ТКИ се могу сматрати револуционарним третманом за хроничну мијелоичну леукемију.”

„Основна истраживања су нам дала боље биолошко разумевање тумора рака, што је довело до развоја успешних циљаних лекова против рака који су сада прва линија лечења ЦМЛ. ТКИ циљају ћелије рака тако што блокирају молекуле које праве, што их спречава да се размножавају. Ови лекови су потпуно променили изгледе за пацијенте са овом болешћу и то је први пример нашег побољшаног разумевања ћелијске молекуларне биологије што је довело до дизајна специфичног инхибитора болести.

„Др Стевен Оливер, водитељ хематолошке епидемиологије рака у НИЦРИС-у и главни аутор извештаја, рекао је: „Овај извештај показује да, иако се број људи који развијају хроничну мијелоидну леукемију није много променио од 2001. године, преживљавање од ове болести се знатно побољшало .”

„Оно што је још обећавајуће је да су у последње четири године развијене друга и трећа генерација ових лекова. Верујемо да све више пацијената са ЦМЛ прима ТКИ и предвиђамо да би побољшања у преживљавању требало да буду још већа у будућности.”

“Цхрис Царриган, шеф Националне обавештајне мреже за рак (НЦИН), рекао је: „Могућност да повежемо податке о дијагнози, лечењу и исходима за пацијенте са раком омогућава нам да идентификујемо где побољшана нега рака утиче на животе људи. Побољшања у преживљавању која су овде приказана наглашавају разлику коју ефикасни третмани могу да направе.”

*Хематолошки малигнитет у Енглеској: карциноми дијагностиковани 2001 – 2008. Имајте на уму да су такође пријављене анализе смрти од рака крви за 2001-2008, заједно са цифрама о 5-годишњем преживљавању пацијената којима је дијагностикован различит карцином крви 1995-1999 у поређењу са онима којима је дијагностикована у 2000-2003.

**Апсолутна промена у стопама ЦМЛ петогодишњег преживљавања, у Енглеској, 1995-1999 у поређењу са 2000-2003. Мушкарци 40,7% и 56,9% жене стопе 38,4% и 58,7%, у 1995-1999 и 2000-2003.

***Леукемије су група малигних болести које утичу на производњу белих крвних зрнаца – заштитника тела од страних ћелија и инфекција. Различите врсте леукемије утичу на различите органе и разликују се по томе колико се брзо шире. Различити типови леукемије погађају различите старосне групе и постоје велике разлике у преживљавању које се налазе у старосним групама у одређеним облицима болести.

**** Било је 710 случајева ЦМЛ регистрованих у 2010. у УК (Цанцер Ресеарцх УК Статистицал Информатион Теам) НИЦЕ водич препоручује стандардну дозу иматиниба као третман прве линије за ЦМЛ.


Баццарани М, Абруззесе Е, Аццурсо В, Албано Ф, Аннунзиата М, Барулли С, ет ал. Лечење хроничне мијелоичне леукемије за ремисију без лечења: предлог ГИМЕМА ЦМЛ ВП. Блоод Адв. 20193: 4280–90.

Хоцххаус А, Баццарани М, Силвер РТ, Сцхиффер Ц, Апперлеи ЈФ, Цервантес Ф, ет ал. Еуропеан ЛеукемиаНет препоруке за лечење хроничне мијелоичне леукемије. леукемија. 202034:966–84.

Бовеер Х, Бјоркхолм М, Дицкман ПВ, Хоглунд М, Ламберт ПЦ, Андрессон ТМ. Очекивано трајање живота пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом приближава се животном веку опште популације. Ј Цлин Онцол. 201634:2851–7.

Лаусекер М, Хасфорд Ј, Пфиррманн М, Хехлманн Р, форт хе Герман ЦМЛ Студи Гроуп. Утицај здравствених установа на време преживљавања пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом. Крв. 2014123:2494–6.

Хехлманн Р, Лаусекер М, Саусселе С, Пфиррманн М, Краусе С, Колб ХЈ, ет ал. Процена иматиниба као прве линије лечења хроничне мијелоичне леукемије: резултати 10-годишњег преживљавања рандомизоване студије о ЦМЛ ИВ и утицај детерминанти које нису ЦМЛ. леукемија. 201731:2398–406.

Малхотра Х, Радицх Ј, Гарциа-Гонзалез П. Задовољавање потреба пацијената са ЦМЛ-ом у земљама сиромашним ресурсима. 61° Конгрес Америчког друштва за хематологију, 2019. Образовни програм. 20191:433–42.

Стеегманн ЈЛ, Баццарани М, Брецциа М, Цасадо ЛФ, Гарциа-Гутиеррез В, Хоцххаус А, ет ал. Препоруке Европског ЛеукемиаНет-а за управљање и избегавање нежељених догађаја у лечењу хроничне мијелоичне леукемије. леукемија. 201630:1648–71.

Саусселе С, Рицхтер Ј, Хоцххаус А, Махон Ф-Кс. Концепт ремисије без лечења код хроничне мијелоичне леукемије. леукемија. 201630:1638–16.

Етиенне Г, Гуилхот Ј, Реа Д, Ригал Х, Хугует Ф, Ницолини Ф, ет ал. Дуготрајно праћење француске студије Стоп Иматиниб (СТИМИ) код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом. Ј Цлин Онцол. 201735: 298–305.

Цампиотти Л, Сутер МБ, Гуасти Л, Пиазза Р, Гамбацорти Пассерини Ц, Гранди АМ, ет ал. Прекид иматиниба код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом са нивоом транскрипта БЦР-АБЛ који се не може детектовати: систематски преглед и мета-анализа. Еур Ј Рак. 201777:48–56.

Саусселе С, Рицхтер Ј, Гуилхот Ј, Грубер ФКС, Хјортх Хансен Х, Алмеида А, ет ал. Прекид терапије инхибиторима тирозин киназе код хроничне мијелоичне леукемије (ЕУРО-СКИ): унапред одређена привремена анализа проспективног, мултицентричног, нерандомизованог испитивања. Ланцет Онцол. 201819:747–57.

Дулуцк С, Астругуе Ц, Етиенне Г, Махон ФКС, Бернард А. Ризик од молекуларног рецидива након укидања инхибитора тирозин киназе код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом: систематски преглед литературе са мета-анализом студија током последњих десет година. Бр Ј Хаематол. 2020189:452–68.

Радивоиевитцх Т, Веавер Д, Хоббс Б, Мациејевски ЈП, Хехлманн Р, Јианг К, ет ал. Да ли особе са хроничном мијелоидном леукемијом имају нормално или скоро нормално преживљавање? леукемија. 202034:333–5.

Бранфорд С. Зашто је важно постићи дубоки молекуларни одговор код хроничне мијелоичне леукемије? Хаематологица. 2020105:2730–273.

Росс ДМ, Бранфорд С, Сеимоур ЈФ, Сцхварер АП, Артхур Ц, Бартлеи ПА, ет ал. Пацијенти са хроничном мијелоидном леукемијом који задрже потпуни молекуларни одговор након прекида терапије иматинибом имају доказе о перзистентној леукемији помоћу ДНК ПЦР. леукемија. 201024:1719–24.

Јаббоур Е. Хронична мијелоична леукемија: лек избора на првој линији. Ам Ј Хематол. 201691:59–66.

Хоцххаус А, Рости Г, Цросс НЦП, Стеегманн ЈЛ, ле Цоутре П, Оссенкоппеле Г, ет ал. Нилотиниб прве линије код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом у хроничној фази: резултати европске ЕНЕСТ1. студије. леукемија. 201630:57–64.

Цортес ЈЕ, Саглио Г, Кантарјиан ХМ, Баццарани М, Маиер Ј, Бокуе Ц, ет ал. Коначни резултати петогодишње студије ДАСИСИОН-а: студија дасатиниба у односу на иматиниб у испитивању хроничне мијелоичне леукемије која није била лечена. Ј Цлин Онцол. 201634:2333–48.

Пане Ф, Луциано Л, Пуглиесе Н. Међународна проспективна студија која упоређује нилотиниб у односу на иматиниб са раним преласком на нилотиниб да би се постигла трајна ремисија без лечења код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом. ГИМЕМА и ХОВОН студија. Крв. 2018132:1750.

Кантарјиан ХМ, Хугхес ТП, Ларсон РА, Ким ДВ, Иссарагрисил С, ле Цоутре П, ет ал. Дугорочни резултати са нилотинибом на првој линији у односу на иматиниб код новодијагностиковане хроничне мијелоичне леукемије у хроничној фази: ЕНЕСТнд 10-годишња анализа. леукемија. 202135:440–53.

Браун ТП, Еиде ЦА, Друкер БЈ. Одговор и отпорност на БЦР-АБЛ1 циљане терапије. Цанцер Целл. 202037:530–41.

Масарова Л, Цортес ЈЕ, Кејур ПП, О'Бриен С, Ногуерас-Гонзалез ГМ, Коноплева М, ет ал. Дугорочни резултати испитивања фазе 2 Нилотиниба 400 мг два пута дневно код новодијагностикованих пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом у хроничној фази. Рак. 2020. хттпс://дои.орг/10.1002/цнцр.32623.

Хехлманн Р, Хоцххаус А, Баццарани М, у име Еуропеан ЛеукемиаНет. Хронична мијелоична леукемија. Ланцет. 2007370:342–50.

Киллманн С-АА. Хронична мијелогена леукемија: прелеукемија или леукемија? У: Тура С, Баццарани М, уредници. Хронична мијелоична леукемија, зборник међународног симпозијума, Болоња, 15–16. април 1972, Павиа: Хаематологица публисхинг 1972. стр. 45–53.

Јаисвал С, Фонтаниллас П, Фланницк Ј, Маннинг А, Грауман ПВ, Мар БГ, ет ал. Клонална хематопоеза повезана са узрастом повезана са негативним исходима. Н. Енгл Ј Мед. 2014371:2488–98.

Ксие М, Лу Ц, Ванг Ј, МцЛеллан МД, Јохнсон КЈ, Вендл МЦ, ет ал. Мутације повезане са узрастом повезане са клонском хематопоетском експанзијом и малигнитетима. Нат Мед. 201420:1472–8.

Зои К, Цросс НЦП. Геномика мијелопролиферативних поремећаја. Ј Цлин Онцол. 201735:947–54.

Виллиамс Р, Лее Ј, Мооре Л, Бактер ЈЕ, Хевинсон Ј, Давсон КЈ, ет ал. Стицање мутације покретача у материци и детињству праћено доживотном клонском еволуцијом лежи у основи мијелопролиферативних неоплазми. Крв. 2020136:ЛБА1.

Биернаук Ц, Лоос М, Селс А, Хуез Г, Стрицкманс П. Детекција главне експресије гена бцр-абл на веома ниском нивоу у крвним ћелијама неких здравих особа. Крв. 199586:3118–22.

Босе С, Деинингер М, Гора-Тибор Ј, Голдман ЈМ, Мело ЈВ. Присуство типичних и атипичних БЦР-АБЛ фузионих гена у леукоцитима нормалних особа: биолошки значај и импликација за процену минималне резидуалне болести. Крв. 199892:3362–7.

Бокуетт ЈА, Алвес ЈРП, де Оливеира ЦЕЦ. Анализа БЦР/АБЛ транскрипата код здравих особа. Генет Мол Рес. 201312:4967–71.

Исмаил СИ, Наффа РГ, Иоусеф Ал-МФ, Гханим МТ. Учесталост транскрипата бцр-абл фузије код здравих особа. Мол Мед Реп. 20149: 1271–6.

Сцоре Ј, Цхасе А, Форсберг ЛА, Фенг Л, Вагхорн К, Јонес АВ. Детекција мутација повезаних са леукемијом у ДНК периферне крви хематолошки нормалних старијих особа. леукемија. 201529:1600–18.

Куан ЈВ, Су АТ, Леонг ЦФ, Осато М, Сахида Г. Систематски преглед нормалних субјеката који садрже БЦР-АБЛ1 фузиони ген. Ацта Хаематол. 2020143:96–111.

Гале РП, Апперлеи ЈФ. Пренос ЦМЛ или т(922) и БЦР/АБЛ? Они нису исти. Трансплантација коштане сржи. 201550:1582–4.

Абецасис М, Цросс НЦП, Брито М, Ферреира И, Сакамото КМ, Хијииа Н, ет ал. Да ли је латенција рака застарео концепт? Лекције из хроничне мијелоичне леукемије. леукемија. 202034:2279–84.

Хеиссел Р, Брилл АБ, Воодбури ЛА, Нисхимура ЕТ, Гхосе Т, Хосхино Т, ет ал. Леукемија у Хирошими, преживели од атомске бомбе. Крв. 196015:313–31.

Хсу ВЛ, Престон ДЛ, Сода М, Согииама Х, Фунамото С, Кодама К, ет ал. Инциденца леукемије, лимфома и мултиплог мијелома међу преживелима од атомске бомбе 1950–2001. Радиат Рес. 2013179:361–82.

Мерал Гунес А, Миллот Ф, Калвак К, Лаусен Б, Седлацек А, Верслуис АБ, ет ал. Карактеристике и исход хроничне мијелоичне леукемије у веома младој доби: подаци из Међународног регистра педијатријске хроничне мијелоичне леукемије. Педиатр Блоод Цанцер. 2020. хттпс://дои.орг/10.1002/пбц.28706.

Росс ДМ, Хугхес ТП. Контрапункт: постоји најбоље трајање дубоког молекуларног одговора за ремисију без третмана, али је специфично за пацијента и то је изазов. Бр Ј Хаематол. 2021192:24–7.

Мело ЈВ. Разноврсност БЦР-АБЛ фузионих протеина и њихова веза са фенотипом леукемије. Крв. 199688:2375–84.

Баццарани М, Цастагнетти Ф, Гуглиотта Г, Рости Г, Соверини С, Албеер А. Тхе Интернатионал БЦР-АБЛ Студи Гроуп ет ал. Удео различитих типова транскрипта БЦР-АБЛ1 код хроничне мијелоичне леукемије. Међународни преглед. леукемија. 201933:1173–83.

Баццарани М, Рости Г, Соверини С. Хронична мијелоична леукемија: концепти резистенције и перзистенције и однос са типом транскрипта БЦР-АБЛ1. леукемија. 201933:2358–64.

Цлаудиани С, Апперлеи ЈФ, Гале РП, Цларк Р, Сзидло Р, Деплан С, ет ал. Транскрипт е14а2 БЦР-АБЛ1 је повезан са већом стопом ремисије без лечења код особа са хроничном мијелоидном леукемијом након прекида терапије тирозин киназом. Хаематологица. 2017102:е297–е299.

Леи ТЈ, Динг Л, Валтер МЈ, МцЛеллан МД, Лампрецхт Т, Ларсон ДЕ, ет ал. ДНМТ3 мутације код акутне мијелоичне леукемије. Н. Енгл Ј Мед. 2010363:2424–33.

Соверини С, Сцоре Ј, Иацобуцци И, Поерио А, Лонетти А, Гнани А, ет ал. ИДХ2 соматске мутације код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом у бластној кризи. леукемија. 201125:178–81.

Хоусманд М, Симонетти Г, Цирцоста П, Гаидано В, Цигнетти А, Мартинелли Г, ет ал. Матичне ћелије хроничне мијелоичне леукемије. леукемија. 201933:1543–56.

Ветрие Д, Хелгасон ГВ, Цопланд Мхаири. Матичне ћелије леукемије: сличности, разлике и клинички изгледи у ЦМЛ и АМЛ. Нат Рев Рак. 202028:158–73.

Нтениопоулос Г, Базеос А, Цлаудиани С, Цурри ГГ, Сзидло Р, Аликиан М, ет ал. Соматске варијанте у епигенетским модификаторима могу предвидети неуспех одговора на иматиниб, али не и на инхибиторе тирозин киназе друге генерације. Хаематологица. 2019104:2400–9.

Моротти А, Царра Г, Пануззо Ц, Цривелларо С, Таулли Р, Гуеррасио А, ет ал. Протеин киназа Ц2: циљани БЦР-АБЛ партнер код леукемија позитивних у Филаделфији. Адв Хематол. 2015. хттпс://дои.орг/10.1155/2015/612567.

Пацкер МЛ, Рана С, Хаивард Р, О'Харе Т, Еиде ЦА, Ребоцхо А, ет ал. Нилотиниб и МЕК инхибитори изазивају синтетичку смртност кроз парадоксалну активацију РАФ-а код хроничне мијелоичне леукемије отпорне на лекове. Цанцер Целл. 201120:715–27.

Махон Ф-Кс, Деинингер МВ, Сцхултхеис Б, Цхаброл Ј, Реифферс Ј, Голдман ЈМ, ет ал. Избор и карактеризација БЦР-АБЛ позитивних ћелијских линија са диференцијалном осетљивошћу на инхибитор тирозин киназе СТИ571: различити механизми резистенције. Крв. 200096:1070–9.

Јорданидес НЕ, Јоргенсен ХГ, Холиоаке ТЛ, Моунфорд ЈЦ. Функционални АБЦГ2 је прекомерно експримиран на примарним ЦД34+ ћелијама ЦМЛ и инхибиран иматиниб мезилатом. Крв. 2006108:1370–3.

Вхите ДЛ, Саундерс ВА, Данг П, Енглер Ј, Заннеттино АЦВ, Цамбарери АЦ, ет ал. Већина пацијената са ЦМЛ-ом који имају субоптималан одговор на иматиниб имају ниску активност ОЦТ-1: веће дозе иматиниба могу да превазиђу негативан утицај ниске активности ОЦТ-1. Крв. 2007108:4064–72.

Ангелини С, Соверини С, Равегнини Г, Барнетт М, Туррини Е, Тхорнкуист М, ет ал. Повезаност између транспортера иматиниба и генотипа метаболизирајућих ензима и одговора код новодијагностикованих пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом који примају терапију иматинибом. Хаематологица. 201398: 193–200.

Гианноудис А, Давиес А, Харрис РЈ, Луцас ЦМ, Пирмохамед М, Цларк РЕ. Клинички значај АБЦЦ3 као транспортера иматиниба код хроничне мијелоичне леукемије. леукемија. 201428:1360–3.

Еадле ЛН, Данг П, Саундерс ВА, Иеунг ДТ, Осборн МП, Григг АП, ет ал. Клинички значај прекомерне експресије АБЦБ1 у предвиђању исхода пацијената са ЦМЛ који су подвргнути лечењу иматинибом прве линије. леукемија. 201731:75–82.

Еадле ЛН, Хугхес ТП, Вхите ДЛ. Пацијенти са ниском ОЦТ-1 активношћу и високим порастом АБЦБ1 пута имају лоше дугорочне резултате као одговор на терапију инхибиторима тирозин киназе. леукемија. 201832:2288–91.

Пагани МС, Данг П, Коммерс ИО, Гоине ЈМ, Ницола М, Саундерс ВА. Кинетика ПЦР одговора геномске ДНК БЦР-АБЛ1 током лечења иматинибом прве линије хроничне мијелоичне леукемије. Хаематологица. 2018103:2026–32.

Холиоаке Т, Јианг Кс, Еавес Ц, Еавес А.Изолација високо мирне субпопулације примитивних леукемијских ћелија код хроничне мијелоичне леукемије. Крв. 199894:2056–66.

Кинстрие Р, Хоме ГА, Моррисон Х, Ирвине Д, Муње Ц, Цастанеда ЕГ, ет ал. ЦД93 се експримира на матичним ћелијама хроничне мијелоичне леукемије и идентификује мирну популацију која опстаје након терапије инхибиторима тирозин киназе. леукемија. 202034:1613–25.

Пагани ИС, Данг П, Саундерс ВА, Гросе Р, Сханмуганатхан Н, Кок ЦХ, ет ал. Линија мерљиве резидуалне болести код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом у ремисији без лечења. леукемија. 202034:1052–61.

Боццхиа М, Гентили С, Абруззесе Е, Фанелли А, Иулиано Ф, Табилио А, ет ал. Ефекат п210 мултипептидне вакцине повезане са иматинибом или интерфероном код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом и перзистентном резидуалном болешћу: мултицентрична опсервациона студија. Ланцет. 2005365:657–62.

Бутт НМ, Ројас ЈМ, Ванг Л, Цхристмас СЕ, Абу-Еисха Х, Цларк РЕ. Циркулишуће бцр-абл-специфичне ЦД8+ Т ћелије код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом и здравих субјеката. Хаематологица. 200590:1315–23.

Креутзман А, Јувонен В, Каиристо В, Екблом М, Стенке Л, Сеггевисс Р, ет ал. Моно/олигоклоналне Т и НК ћелије су уобичајене код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом у тренутку дијагнозе и шире се током терапије дасатинибом. Крв. 2010116:772–82.

Гиустаццхини А, Тхонгјуеа С, Наркас Н, Волл ПС, Повинелли БЈ, Боотх ЦАГ, ет ал. Транскриптомија једне ћелије открива различите молекуларне потписе матичних ћелија код хроничне мијелоичне леукемије. Нат Мед. 201723:692–70.

Билицх Т, Неелде А, Бицхманн Л, Роерден М, Салих ХР, Ковалевски ДЈ, ет ал. Пејзаж ХЛА лигандома хроничне мијелоичне леукемије оцртава нове епитопе Т-ћелија за имунотерапију. Крв. 2019133:550–65.

Гале РП, Опелз Г. Да ли постоји имунолошки надзор против хроничне мијелоичне леукемије? Могуће, али не много. Леук Рес. 201757:111.

Бранфорд С, Ванг П, Иеунг ДТ, Тхомсон Д, Пуринс А, Вадхам Ц, ет ал. Интегративна геномска анализа открива мутације повезане са раком у дијагнози ЦМЛ-а код пацијената са високим ризиком од болести. Крв. 2018132:948–61.

Сокал ЈЕ, Цок ЕБ, Баццарани М, Тура С, Гомез ГА, Робертсон ЈЕ, ет ал. Прогностичка дискриминација код хроничне гранулоцитне леукемије „доброг ризика“. Крв. 198463:789–99.

Пфиррманн М, Баццарани М, Саусселе С, Гуилхот Ј, Цервантес Ф, Оссенкоппеле Г, ет ал. Прогноза дугорочног преживљавања с обзиром на смрт специфичну за болест код пацијената са хроничном мијелоидном леукемијом. леукемија. 201630:48–56.


Хигхлигхтс

Васкуларна разматрања за клиничку негу пацијената са хроничном мијелогеном леукемијом су обрађена механизмима токсичности сваког инхибитора тирозин киназе.

Дефинисањем различитих кардиоваскуларних и метаболичких ефеката инхибитора тирозин киназе, нега и исход пацијената са хроничном мијелогеном леукемијом биће драматично побољшани.

Основни увид у токсичност нових терапија рака може послужити као нова платформа за истраживање васкуларне биологије и нова могућност транслационог истраживања у васкуларној медицини.

Инхибитори тирозин киназе који се користе код хроничне мијелогене леукемије: преглед

Прекомерна активација киназа може довести до бројних патолошких процеса укључујући рак. Код хроничне мијелогене леукемије (ЦМЛ), једна таква киназа (АБЛ1 [Абелсон 1 киназа]) постаје конститутивно активна као резултат хромозомске транслокације, супротстављајући се БЦР (регион кластера тачке прекида) ген са АБЛ ген киназе и генеза дерегулисане БЦР-АБЛ1 киназе. Инхибитори АБЛ1 киназе су резултирали изузетном ефикасношћу у лечењу ЦМЛ. У 2019. години, кардиоваскуларна нега се појавила као кључни елемент неге пацијената са ЦМЛ-ом из неколико разлога. Прво, сада се очекује да ће пацијенти са ЦМЛ-ом имати скоро нормалан животни век и могу подлећи другим обољењима и морталитетима који нису од рака. Друго, бројни инхибитори киназе (КИ) који се користе за лечење ЦМЛ су повезани са васкуларним обољењима. Све више, кардиолози и лекари васкуларне медицине који су специјализовани за онколошку негу (кардио-онколози) играју кључну улогу у нези ЦМЛ. У овом прегледу ћемо разговарати о васкуларним аспектима неге пацијената са ЦМЛ. Такође ћемо разговарати о новим подацима о механизмима васкуларних последица терапије ЦМЛ тирозин КИ (ТКИ) и импликацијама на васкуларну медицину и васкуларну биологију.

Молимо погледајте ввв.ахајоурналс.орг/атвб/атвб-фоцус за све чланке објављене у овој серији.

Киназа и ТКИ

Киназе су ензими који преносе фосфатне групе са АТП на специфичне протеинске или липидне супстрате, што доводи до фундаменталне регулације ћелијске сигнализације. Откривено је преко 500 киназа, које су структурно подељене у 2 групе: серин/треонин киназе и тирозин/тирозин сличне киназе. 1 КИ инхибирају или АТП-везујући џеп (где се АТП везује) или алостерични џеп (где се везује фосфориловани протеин) и на тај начин спречава саму активност киназе (Слика 1). Док је већина КИ реверзибилна, неки КИ (нпр. ибрутиниб) се везују за проксимални џеп за везивање са реактивним нуклеофилним цистеином ковалентно и тако иреверзибилно. Међутим, већина КИ су конкурентни инхибитори ензима у стабилном стању у односу на АТП и директно или индиректно ступају у интеракцију са АТП џепом. 2

Слика 1. Механизам деловања БЦР (регион кластера преломне тачке)-АБЛ (Абелсон 1 киназа) тирозин киназе и инхибитора тирозин киназе (ТКИ) код хроничне мијелогене леукемије (ЦМЛ). БЦР-АБЛ тирозин киназа у ЦМЛ (лево). ТКИ у лечењу ЦМЛ (јел тако). П означава фосфат.

Због велике сличности АТП-везујућих места у целом киному, мали молекуларни КИ може да веже рецептор &гт1 киназе, чиме се смањује селективност. Из тог разлога, многи КИ заузимају и просторе где се АТП аденин група везује, али и суседне регионе (укључујући повремено суседни алостерични џеп). 3 Ипак, чак и са овим приступом, селективност одобрених КИ није апсолутна. Иматиниб—први одобрени КИ за ЦМЛ—инхибира не само АБЛ1 тирозин киназу релевантну за ЦМЛ, већ и рецептор тирозин киназе ц-КИТ (ЦД117), аберантно активиран у гастроинтестиналним стромалним туморима, што резултира другом индикацијом за иматиниб. 4,5

Киназе такође играју кључну улогу у срчаној, васкуларној и метаболичкој хомеостази, тако да измењена активност киназа у кардиоваскуларним системима може довести до патологије и различитих ефеката на васкулатуру. На пример, мета киназе специфичног КИ може имати онкогену улогу ако се промени у ћелији рака, али такође критичну улогу, непромењена, у миоциту или ендотелној ћелији. Инхибиција те киназе, као нежељена последица, може довести до васкуларне болести. Таква токсичност на циљ је у супротности са токсичношћу ван циља где промискуитетна природа КИ може довести до инхибиције структурно сличних или сродних рецептора киназе, што може изазвати болест. Поред тога, ефекти КИ на кардиоваскуларни систем можда нису у потпуности патолошки и могу заправо бити корисни. У наставку ћемо прегледати ове концепте у случају ЦМЛ и ТКИ који се користе за лечење ЦМЛ.

ТКИ—инхибирање АБЛ1 киназе за лечење ЦМЛ

До данас је одобрено пет ТКИ малих молекула за лечење ЦМЛ. 6 Иматиниб је првобитно развијен као инхибитор ПДГФР (рецептора фактора раста који потиче од тромбоцита), али је такође утврђено да инхибира друге тирозин киназе, као што су АБЛ1 и ц-КИТ (рецептор фактора матичних ћелија). 6 Испитивање ИРИС (Интернатионал Рандомизед Интерферон Версус СТИ571) показало је невиђену ефикасност иматиниба код новодијагностиковане ЦМЛ. Занимљиво је да је дуготрајно укупно преживљавање пацијената лечених иматинибом било близу 90%, што је установило иматиниб као референтни третман за ЦМЛ. Године 2001. иматиниб је постао први ТКИ малих молекула који је одобрила Управа за храну и лекове (ФДА) и направио је револуцију у лечењу ЦМЛ и других леукемија где је АБЛ1 тирозин киназа конститутивно активна. 2

Од овог првобитног историјског одобрења, један број новијих генерација ТКИ је тестиран и одобрен за лечење ЦМЛ. То укључује дасатиниб, нилотиниб, босутиниб и понатиниб. Подстицај за увођење нових ТКИ у овај простор био је подстакнут неколико фактора. Прво, иако је иматиниб драматично променио природну историју ЦМЛ-а, >20% пацијената са ЦМЛ-ом или нису били у стању да толеришу или су развили резистенцију на иматиниб. Друго, показало се да су новији ТКИ снажнији инхибитори АБЛ1 тирозин киназе и да могу понудити и спасавање и повећан примарни одговор. У директним клиничким испитивањима са иматинибом, дасатиниб и нилотиниб су резултирали бржим и већим делом молекуларног одговора, као и заштитом од ране прогресије. Иако ово још увек није резултирало бољим укупним преживљавањем према подацима испитивања, оба лека су одобрена за терапију на првој линији. У 2017, босутиниб је добио слично одобрење ФДА за лечење ЦМЛ на првој линији.

Упркос успеху терапије ТКИ у ЦМЛ-у, у леукемијским клоновима су се појавиле специфичне мутације домена киназе које изазивају отпорност на терапију ТКИ. Најупечатљивија и најозлоглашенија је мутација Т315И где је замена треонина за изолеуцин на кључној контактној тачки озбиљно утицала на инхибицију ТКИ и била је главна детерминанта отпорности на ТКИ унутар леукемијског клона. 7 Понатиниб је развијен као мултициљани ТКИ са снажном активношћу против мутације Т315И, као и спектра других мутација АБЛ1 киназе. У испитивању фазе 2 (названом ПАЦЕ студија), понатиниб је показао значајан одговор код пацијената који нису успели са другим ТКИ, што је довело до одобрења лека преко ФДА програма убрзаног одобрења 2012. 8 Међутим, годину дана касније, одобрење за прописивање понатиниба је привремено суспендовано у Сједињеним Државама од стране ФДА због све већег препознавања кардиоваскуларних ризика са леком и потребе за ажурираним упозорењима на етикети. Није изненађујуће да су васкуларне/кардиоваскуларне токсичности забележене са понатинибом најавиле ближу процену срчаних, васкуларних и метаболичких проблема са свим осталим ТКИ који се користе за лечење ЦМЛ (табела).

Кардиоваскуларни ризици повезани са ТКИ који се користи у ЦМЛ—клиничким студијама

Упркос значајној ефикасности код пацијената код којих други ТКИ нису успели, испитивање у раној фази 2 са понатинибом показало је значајну васкуларну токсичност. Током средњег праћења од 12 месеци у ПАЦЕ испитивању, 6% пацијената је имало коронарне догађаје, 3% је имало цереброваскуларне догађаје, а 4% периферне васкуларне догађаје. Након 28 месеци, кумулативни догађаји су били 10%, 7%, односно 7%. Заиста, ретроспективна анализа ПАЦЕ базе података указује на већи ризик код пацијената са кардиоваскуларним факторима ризика или кардиоваскуларним обољењима, као и сигнал за кардиоваскуларне догађаје који се јављају на начин који зависи од дозе понатиниба. 9 Поред тога, најмање четвртина пацијената је развила хипертензију након почетка лечења. Кардиоваскуларни сигнал за токсичност такође је примећен у испитивању које је укључивало понатиниб као терапију прве линије, што је довело до суспензије испитивања. Збирни подаци снажно сугеришу да је понатиниб повезан са већим ризиком од кардиоваскуларних нежељених догађаја.

Профил кардиоваскуларног ризика понатиниба довео је у фокус васкуларне и метаболичке ефекте других ТКИ који се користе у ЦМЛ. Одређени срчани сигнали постају очигледни у раној фази одобрења лека за сваку терапију. На пример, примећено је да мали проценат пацијената лечених и дасатинибом и нилотинибом има продужење КТ интервала, иако није идентификован јасан ризик од вентрикуларних аритмија. Из тог разлога, за нилотиниб је препоручена КТ процена путем електрокардиограма. У случају дасатиниба, диспнеја примећена код једног дела пацијената навела је америчку ФДА да изда упозорење и препоручи да пацијенти буду процењени на знаке и симптоме кардиопулмоналне болести пре и током лечења дасатинибом. Чини се да је узрок диспнеје вишефакторан. У почетним студијама са дасатинибом, значајан део пацијената имао је плеурални излив. Поред плеуралног излива, дасатиниб је повезан са перикардијалним изливом. Патогенеза је нејасна, али се осећа као синдром капиларног цурења. 10 Што се више тиче, извештаји о плућној хипертензији су накнадно забележени са дасатинибом. У 2012. години, француски регистар за плућну хипертензију пријавио је 9 тешких случајева плућне хипертензије повезане са дасатинибом. По постављању дијагнозе, пацијенти су имали умерену до тешку прекапиларну плућну хипертензију, са тешким симптомима и хемодинамским компромисом, а 2 пацијента су умрла током праћења. 11 Сматра се да је инциденција плућне хипертензије повезане са дасатинибом најмање 3% на основу података из рандомизованих студија. Међутим, ниједно од ових испитивања није систематски вршило скрининг на плућну хипертензију.

Васкуларни догађаји, укључујући срчане, церебралне и периферне догађаје, појавили су се као највећи проблем кардиоваскуларне безбедности код пацијената са ЦМЛ. Пре него што су васкуларне компликације повезане са понатинибом постале очигледне крајем 2013. године, пријављени су почетни извештаји о случајевима или серије случајева васкуларних догађаја са нилотинибом. Мултицентрична анализа 179 пацијената открила је 11 пацијената (6,2%) који су развили тешку болест периферних артерија која укључује доње удове. Осам пацијената је захтевало инвазивну терапију, а 4 пацијента ампутацију. Свеобухватнија процена васкуларних догађаја код пацијената са ЦМЛ-ом изведена је из клиничких испитивања у којима су новији ТКИ упоређивани са иматинибом у погледу ефикасности. Иако ова испитивања нису била осмишљена за процену кардиоваскуларне безбедности, примећен је повећан ризик од васкуларних догађаја са новијим ТКИ у поређењу са иматинибом. Трогодишње праћење ЕНЕСТнд испитивања (где је нилотиниб упоређиван са иматинибом у првој терапији) сугерисало је већу инциденцу васкуларних догађаја код пацијената лечених нилотинибом у поређењу са иматинибом. 12 Ови подаци су били упечатљивији током петогодишњег праћења 28 од 279 (10%) пацијената лечених нилотинибом у дози од 300 мг два пута дневно, 44 од 277 пацијената (15,9%) лечених нилотинибом у дози од 400 мг два пута дневно, и 7 (2,5%) од 280 пацијената лечених иматинибом 400 једном дневно имало је кардиоваскуларне догађаје. 13 У овим анализама, кардиоваскуларни догађаји су дефинисани као исхемијска болест срца, исхемијска цереброваскуларна болест и болест периферних артерија. Ови подаци сугеришу да се токсичност повезана са нилотинибом јавља у свим артеријским креветима, а мање је забележено венских догађаја. Петогодишњи извештај о праћењу ДАСИСИОН (Дасатиниб Версус Иматиниб Студи ин Треатмент-Наиве Цхрониц Миелоид Леукемиа Патиентс Триал где је дасатиниб упоређиван са иматинибом у првој линији) приметио је 5% ризик од артеријских исхемијских догађаја код пацијената на дасатинибу у поређењу са 2% ризика за иматиниб. 14

Насупрот томе, дугорочне студије пацијената лечених иматинибом су генерално показале неутралне или могуће повољне ефекте на ризик од васкуларних болести. Вероватно најбољи подаци потичу из непосредних проспективних студија где се ефикасност иматиниба упоређује са другим ТКИ где су стопе кардиоваскуларних догађаја ниже у групама студија које су узимале иматиниб. Оно што остаје непознато је основни профил кардиоваскуларног ризика пацијената са ЦМЛ-ом, без обзира на терапију или када започињу терапију. Проспективна студија која је у току (НЦТ03045120) процењује основне факторе кардиоваскуларног ризика и кардиоваскуларне ризике за праћење реалне популације пацијената са ЦМЛ-ом на хроничној терапији ТКИ.

Кардиоваскуларне токсичности ТКИ: Механистичке студије

Кардиоваскуларни догађаји уочени код пацијената са ЦМЛ леченим ТКИ довели су до механичких студија које су испитивале васкуларне ефекте сваког ТКИ, са неким увидом стеченим до данас. Додатна питања без одговора укључују утицај који сама дијагноза ЦМЛ има на ризик од васкуларних догађаја, као и потенцијалну реверзибилност било које патологије која потиче од ЦМЛ или ТКИ терапије, јер се парадигме лечења ЦМЛ померају ка фокусу на коначну терапију и ремисију без лечења ( престанак терапије у дубокој ремисији).

Утврђено је да нилотиниб регулише проатерогене адхезионе протеине на људским ендотелним ћелијама, укључујући ИЦАМ1 (међућелијски адхезиони молекул 1), ВЦАМ1 (протеин адхезије васкуларних ћелија 1) и Е-селектин, који заједно могу да регрутују инфламаторне ћелије и тромбоците и промовишу васкуларне догађаје. Повећана експресија молекула адхезије је посредована смањењем нивоа миР-3121-3п, што додатно доводи до повећања ИЛ (интерлеукина)-1β. Предлаже се да би ос миР-3121-3п/ИЛ-1β могла бити потенцијална мета за спречавање васкуларних догађаја код пацијената са ЦМЛ за које је утврђено да имају висок ризик. 15 Узорци пуне крви пацијената који су лечени нилотинибом показали су повећану адхезију тромбоцита. Ови пацијенти су такође показали повећану експресију маркера активације ендотела и тромбоцита, укључујући П- и Е-селектин растворљив у плазми, сИЦАМ-1, сВЦАМ-1, ТНФ (фактор некрозе тумора)-α, нивое ИЛ-6 и ендогени тромбински потенцијал нивое ин виво, упркос свакодневном узимању ниских доза аспирина. 16 Лечење атерогених (АпоЕ −/− [аполипопротеин Е]) мишеви са нилотинибом повећавају накупљање атеросклерота и блокирају реперфузију и ангиогенезу у моделу исхемије задњег екстремитета артеријске оклузије. 16 У студијама на моделима мишева, нилотиниб је значајно побољшао раст и стабилност тромба у оштећеним мезентеричним артериолама и каротидној артерији. 17

Даље испитивање ефеката нилотиниба на друге факторе ризика од атеросклерозе показало је различите резултате. Проспективна клиничка студија је показала да нилотиниб удвостручује нивое холестерола липопротеина ниске густине (лошег холестерола), али такође подиже ниво холестерола липопротеина високе густине. 18 Код мишева склоних атеросклерози (АПОЕ*3Леиден.ЦЕТП миш) нилотиниб није имао значајан утицај на нивое холестерола. 19 Напротив, рана клиничка испитивања са нилотинибом показала су хипергликемију и развој предијабетеса или погоршање контроле гликемије код подгрупе пацијената – очигледан фактор ризика за атеросклерозу. 20,21 Из студија пацијената, не постоји консензус у погледу механизама васкуларне токсичности повезане са нилотинибом. Међутим, дубока фенотипизација код специфичних пацијената са васкуларним студијама може бити информативна. 22,23 Магнетна резонанца зида крвних судова у случају церебралног можданог удара повезаног са нилотинибом открила је дифузно концентрично задебљање зидова интракранијалних артерија, што није у складу са обичном атеросклерозом (која се често манифестује ексцентричним задебљањем). 23 Поред тога, студија која је укључивала 159 пацијената на иматинибу или нилотинибу показала је већу инциденцу абнормалног скочно-брахијалног индекса (АБИ) код пацијената лечених нилотинибом. Абнормални АБИ код пацијената лечених нилотинибом прве и друге линије био је 26% и 35,7%, респективно, у поређењу са 6,3% за иматиниб прве линије. 24 Ове студије су информативне јер је абнормални АБИ осетљив и специфичан тест не само за болест периферних артерија већ и за системску поливаскуларну атеросклерозу. 25

Механизми васкуларне токсичности повезане са понатинибом могу се разликовати од нилотиниба. Због промискуитета понатиниба, вишеструке киназе (а самим тим и путеви) у васкулатури могу бити погођени.На пример, за разлику од нилотиниба, понатиниб је снажан инхибитор рецептора ВЕГФ (фактор раста васкуларног ендотела) (нпр. кдр), што доводи до повећања крвног притиска, као и други ТКИ са снажним анти-ВЕГФ својствима. 5,26 Понатиниб има значајне штетне ефекте на култивисане ендотелне ћелије ин витро, инхибирајући пролиферацију и индукујући апоптозу. Понатиниб такође има директне протромботичке ефекте повећавајући активацију и адхезију тромбоцита. Недавна серија елегантних експеримената сугерише да васкуларна токсичност понатиниба укључује адхезију тромбоцита праћену секундарном микроваскуларном ангиопатијом. 27 Ултразвучно молекуларно снимање показује 5 до 6 пута повећан сигнал за ендотелне ћелије посредоване гликопротеином Ибα и адхезију ендотелних ћелија и тромбоцита посредоване са ВВФ (вон Виллебранд фактор) код мишева третираних понатинибом у поређењу са контролама третираним носачем. Ови ефекти су били наглашени код склоних атеросклерози (АпоЕ −/− ) мишева и били су присутни у обе велике артерије, као и у микроциркулацији, при чему је ова последња изазвала вентрикуларну дисфункцију. 27 С обзиром на ову елегантну студију, највероватније је да је било који степен вентрикуларне дисфункције примећен код понатиниба последица индиректног ефекта, а не директног ефекта на кардиомиоците, као што је показано на другим моделима. 28

Изведене су засебне студије како би се испитали механизми плућне хипертензије повезане са дасатинибом. Третман пацова дасатинибом је довео до дозе зависне апоптозе ендотелних ћелија и дисфункције преко повећане производње митохондријалних реактивних врста кисеоника. Временом, дасатиниб је ослабио плућну вазоконстрикцију након излагања хипоксији и повећао подложност експерименталној плућној хипертензији. 29 У одвојеној студији, Рхо-КИ је смањио промену плућног притиска уочену након третмана дасатинибом, пружајући потенцијал за развој третмана. 30 У обе студије, плућни ефекти су били специфични за дасатиниб јер нису примећени код других ТКИ који се користе у лечењу ЦМЛ и у складу су са клиничким подацима.

Импликације за негу пацијената: стратегије превенције и лечења

У 2019. години, кардиоваскуларно здравље се показало као важан фактор код свих пацијената са ЦМЛ-ом, без обзира на терапију ЦМЛ-а. Сви пацијенти са ЦМЛ треба да се подвргну општој процени кардиоваскуларног ризика и прегледу пре почетка терапије ТКИ. С обзиром на различите ефекте ТКИ на васкуларне болести, кардиоваскуларни и метаболички фактори (као што су хипертензија, хиперлипидемија и дијабетес мелитус) треба да се процене у различитим временима након почетка лечења (Слика 2). АБИ је осетљив и специфичан тест за системску атеросклерозу и нуди информативни неинвазивни дијагностички тест за пацијенте који почињу са специфичним ТКИ. Кључна тачка коју треба разјаснити је да ли основни профил кардиоваскуларног ризика треба дефинитивно да утиче или диктира избор ТКИ одабраног за лечење. Пацијенти који се сматрају високим ризиком на основу коморбидитета или селекције ТКИ могу имати користи од чешћег праћења и укључивања кардиолога, специјалисте за васкуларну медицину или кардио-онколога ради оптимизације примарне и секундарне превенције. Ово је посебно релевантно за пацијенте који се лече понатинибом. Једноставан АБЦДЕ алгоритам је утврђено средство за смањење кардиоваскуларних догађаја у општој популацији и можда посебно релевантно за популацију ЦМЛ (Слика 3). 31

Слика 2. Клиничке препоруке за процену кардиоваскуларне токсичности код особа са хроничном мијелогеном леукемијом (ЦМЛ) које примају инхибиторе тирозин киназе. ✓ Препоручено ✗ како је клинички индиковано проценити продужење КТ интервала. ФДА захтева КТ праћење са нилотинибом. Конкретно, „Нилотиниб продужава КТ интервал и захтева ЕКГ да прати КТц на почетку, 7 дана након почетка, и периодично након тога, и након било каквог прилагођавања дозе. Ако постоје било какви знаци плућне артеријске хипертензије као што је диспнеја, размотрите ехокардиограм као прву линију скрининга. ХгбА1Ц указује на гликовани хемоглобин и ТКИ, инхибитор тирозин киназе.

Слика 3. АБЦДЕ приступ, који је предложен за смањење кардиоваскуларних (ЦВ) болести код пацијената са хроничном мијелогеном леукемијом који примају терапију инхибиторима тирозин киназе. АБИ указује на скочно-брахијални индекс АЦЕ, ензим који конвертује ангиотензин АРБ, блокатор рецептора ангиотензина ББ, β-блокатор БП, крвни притисак дп-ЦЦБ, дихидропиридин блокатор калцијумових канала ХТН, хипертензију и ндп-ЦЦБ, недихидропиридин блокатор калцијумових канала.

Будући правци

У будућности, боље дефинисање различитих кардиоваскуларних и метаболичких ефеката ТКИ ће додатно унапредити негу и исход пацијената са ЦМЛ који су већ драматично побољшани доступношћу ТКИ. Важно је да ће проспективна, систематска процена кардиоваскуларне токсичности бити важна у сваком будућем клиничком испитивању ЦМЛ. Поред тога, укључивање одлука о нежељеним догађајима од стране независних стручњака (кардио-онколога) могло би да пружи поузданије и јасније податке о безбедности. Даље проучавање популација из стварног света омогућиће боље разумевање основних кардиоваскуларних фактора ризика и кардиоваскуларних болести, као и ефеката саме ЦМЛ и терапије ЦМЛ. Коначно, боље разграничење механизама основне токсичности биће критично у смислу персонализованих стратегија превенције и лечења за пацијенте, знајући да су јасни механизми помоћу којих ТКИ изазивају кардиоваскуларну токсичност још увек непознати и да морају бити предмет даљег истраживања. Ови будући правци су важни јер се и данас уводе новији ТКИ за терапију КМЛ. На пример, АБЛ001 (асциминиб) је алостерични инхибитор БЦР-АБЛ који се тренутно тестира као ефикаснија терапија за ЦМЛ. Заиста, кардиоваскуларно здравље пацијената са ЦМЛ-ом може бити императивнија тема у будућности. 32 Стога се снажно препоручује да се размотре кардиоваскуларни скрининг и праћење у будућим клиничким испитивањима на новим ТКИ, укључујући АБИ мерење, серијске електрокардиограме и почетну и периодичну ехокардиографију.

Сто. Управа за храну и лекове одобрила ТКИ за лечење хроничне мијелогене леукемије према датуму, њиховом молекуларном циљу и њиховом утицају на васкулатуру


Дискусија

У овој студији, проценили смо трендове у оптерећењу болестима ЦМЛ-а на основу ГБД студије, пружајући вредне епидемиолошке информације за промоцију здравља и превенцију болести. Иако је стопа АСИР, АСДР и ДАЛИ стандардизованих по старосној доби генерално опала, чинило се да је глобално оптерећење болести ЦМЛ стабилно због раста популације у земљама у развоју и старења становништва у развијеним земљама [17]. Од 1990. до 2017. године, случајеви инциденције су се смањили за 34,9% у високим квинтилима СДИ, али су порасли за преко 60% у ниским квинтилима СДИ, ниским средњим СДИ и средњим квинтилима СДИ. Слично томе, Андска Латинска Америка, Централна Субсахарска Африка, Јужна Азија и Западна Субсахарска Африка са нижим СДИ приметили су најбржи раст случајева инциденције, смртних случајева и ДАЛИ-а. Осим тога, Индија је имала највише случајева инциденције, смртних случајева и ДАЛИ-а ЦМЛ-а на свету, што је довело до највећег оптерећења болести, првенствено због огромне базе становништва. Развијене земље су генерално постигле изузетна достигнућа у смањењу оптерећења болести услед ЦМЛ [9, 18]. Терапија заснована на ТКИ била је главни разлог за дубоко побољшање преживљавања код пацијената са ЦМЛ [7]. Тренутно су земље у развоју и земље са ниским приходима постепено уводиле нове лекове као што је иматиниб [19]. Међутим, пацијенти са ЦМЛ-ом у овим земљама и даље су имали потешкоћа да приступе терапији заснованој на ТКИ или могу добити одложену терапију, захваљујући ограниченој доступности нових лекова [20]. Поред тога, високи трошкови лекова и праћења били су још један изазов за пацијенте у земљама са ниским приходима [21, 22]. Примена генеричких лекова и међународни програми помоћи пацијентима могу смањити економски терет пацијената са ЦМЛ у земљама са ограниченим ресурсима.

Вреди напоменути да је ремисија без третмана (ТФР) нови циљ за многе пацијенте са ЦМЛ, пошто терапија заснована на ТКИ захтева доживотно лечење и значајно отежава економски терет [23, 24]. Проспективно испитивање у Француској је прво открило да неки пацијенти са ЦМЛ са стабилним дубоким молекуларним одговором могу безбедно прекинути терапију ТКИ без релапса, познат као ТФР [25]. Од тада је спроведено више клиничких испитивања како би се истражили критеријуми покушаја престанка терапије и покретачи за наставак терапије ТКИ [26, 27]. У већини студија, стопа молекуларне рецидива престанка ТКИ била је око 50%. У међувремену, најмање три године терапије ТКИ и једногодишњи дубоки молекуларни одговор били су критеријуми покушаја престанка, а губитак главног молекуларног одговора испунио је покретаче за наставак терапије ТКИ. Финансијски терет здравствених агенција постао је све већи на основу доживотног лечења ТКИ са све већим бројем случајева ЦМЛ пацијената широм света. Осим тога, доживотна терапија је такође повезана са нежељеним догађајима у вези са терапијом, што резултира нижим квалитетом живота и растућим оптерећењем болести код пацијената са ЦМЛ [28]. Жене у репродуктивном периоду морају користити ефикасну контрацепцију током терапије ТКИ и избегавати дојење због доказа тератогености. ТФР успешно постигнут код неких пацијената са ЦМЛ-ом може помоћи у смањењу оптерећења болести. Међутим, треба нагласити да су често праћење и планирано праћење били суштински захтеви за прекид терапије ТКИ. Земље са неадекватним ресурсима могле би да се суоче са изазовима у обезбеђивању неопходног праћења и ефикасних лекова, тако да је побољшање стопе преживљавања пре него ТФР био примарни циљ пацијената са ЦМЛ у овим земљама [29]. Развијене земље би могле да спроведу више истраживања како би установиле критеријум ТФР, што може бити критична иницијатива у смањењу оптерећења болести ЦМЛ-ом.

Епидемиолошки тренд ЦМЛ се разликовао по годинама и полу, што је било значајно за креаторе политике [30]. Старење, повезано са смањењем функције хематопоетских матичних ћелија, било је суштински фактор повезан са леукемогенезом [31, 32]. Штавише, преживљавање ЦМЛ-а је било повезано са узрастом, а старост је била суштински фактор за опције лечења [33, 34]. Дакле, већи квинтили СДИ са старењем становништва показали су значајнији удео старијих пацијената старијих од 70 година. Мушкарци су имали већи ризик од ЦМЛ него жене, а однос мушкараца и жена је флуктуирао између 1,2 и 1,7 [35, 36]. Генерално, жене су имале бољу стопу преживљавања од ЦМЛ-а од мушкараца, што је било у складу са другим малигним обољењима [35, 37]. Боља општа дуговечност и хормонски статус жена, као и еколошки и генетски фактори могу утицати на старосну дистрибуцију пацијената са ЦМЛ [38, 39]. Међутим, у ниским квинтилима СДИ, жене су имале вишу стандардизовану стопу смрти и ДАЛИ од мушкараца у 2017. години. Претходне студије су такође откриле да жене у земљама са ниским приходима имају тенденцију већег морталитета због неадекватних могућности за скрининг и рано лечење [40, 41]. Осим тога, промене тренда у пушењу, гојазности и физичкој неактивности у овим земљама такође могу допринети растућем терету болести код жена. Давање приоритета смањењу познатих фактора ризика од болести у земљама са ниским приходима може бити ефикасна интервенција за смањење здравственог оптерећења. С обзиром на оскудицу ресурса, подршка и посвећеност међународне заједнице су такође императив.

Пушење је увек било водећи потенцијални фактор који је допринео смрти од ЦМЛ-а и ДАЛИ-има, на основу података у ГБД студији, иако се његов однос доприноса смањио. Смртни случајеви који се могу приписати и ДАЛИ због пушења најбрже су се смањили у високим квинтилима СДИ и благо опали у остала четири квинтила СДИ. Ови налази су нагласили хитну потребу за јачањем контроле пушења како би се смањио терет ЦМЛ. Претходна студија је открила да пушење може бити неповољан прогностички фактор, скраћујући време преживљавања и доприносећи напредовању ЦМЛ-а [42]. Преваленција пушења је опала у већини земаља током истраживања, посебно у земљама са високим дохотком [43]. Однос бивших пушача и садашњих пушача у средњим годинама био је поуздан показатељ престанка пушења, однос је био око један у развијеним земљама, што имплицира делимично успешно престанак пушења [44]. Забрињавајуће је да су земље са ниским и средњим приходима, у којима живи око 80% свих пушача, имале далеко мање бивших пушача него садашњих [44]. У ствари, пушачка популација у многим земљама у развоју је процветала јер је њихова приступачност цигарета од 1990. године. Прегледи свеобухватних програма за одвикавање истичу да су више цене посебно корисне [45]. Осим тога, неценовне интервенције укључују етикете упозорења, медијске кампање, а помоћ у престанку пушења би такође могла повећати стопу одвикавања [46]. Висок индекс телесне масе био је други фактор ризика који се може приписати након пушења, његов однос доприноса је благо опао у квинтилима високог СДИ и високим средњим СДИ, али се повећао у остала три квинтила СДИ. Проспективне студије су такође показале позитивну корелацију између гојазности и морталитета од леукемије [47, 48]. У протеклој деценији, епидемија гојазности се смањила у развијеним земљама, насупрот томе, тренд раста је и даље био очигледан у земљама у развоју [49, 50]. Чинило се да се терет гојазности пребацио на сиромашне [51]. Од двадесет првог века, урбанизација је била критичан покретач гојазности која се повећавала у земљама у развоју производње јефтиних биљних уља, омогућавајући повећану потрошњу исхране богате енергијом и мастима са ниским приходима, а седентарни начин живота такође је довео до епидемије гојазности [50, 51]. Пружање консултација и скрининга у систему здравствене заштите, као и смањење маркетинга слатких напитака и небитне висококалоричне хране могло би помоћи у смањењу смртних случајева који се могу приписати КМЛ-у.

Недавна студија је такође проценила глобални терет акутне мијелоичне леукемије (АМЛ) на основу ГБД студије. Значајна разлика у глобалном оптерећењу између ЦМЛ и АМЛ била је опадајући тренд у ЦМЛ и тренд раста у АМЛ [52]. У 2017. години, високи квинтили СДИ су имали нижу инциденцу и стопу смртности од ЦМЛ-а од ниских квинтила СДИ, док је АМЛ био супротно. Ризик од ЦМЛ-ове болести био је сличан АМЛ-у у смислу старосне и полне дистрибуције, која се повећавала са годинама и већом шансом код мушкараца. Што се тиче ризика који се могу приписати ЦМЛ и АМЛ, тренд је био конзистентан, а пушење је било водећи фактор ризика који се може приписати, праћен високим индексом телесне масе. Терапија заснована на ТКИ драстично је променила пејзаж преживљавања ЦМЛ, док су нове ефикасне терапије невероватно хитне за пацијенте са АМЛ [52]. Креатори политике би могли да посвете више пажње смањењу ЦМЛ терета у земљама са нижим СДИ. Осим тога, успостављање ТФР критеријума могло би бити критична иницијатива у смањењу оптерећења болести ЦМЛ-ом.

Нека неизбежна ограничења су постојала у овој студији. Подаци из ГБД студије могли би да попуне празнину јер стварни подаци о оптерећењу ЦМЛ-ом нису били доступни. Тачност наше студије зависила је од квалитета података у ГБД студији. Поред тога, разлике у прикупљању података и квалитету извора података у ГБД студији могу бити неизбежне. Мање флуктуације у старосним стандардизованим стопама могу бити повезане са прилагођавањем стратегија скрининга болести уместо стварних промена. ГБД студији су недостајали подаци о раси, што може помоћи да се боље објасни дистрибуција ЦМЛ.


Сажетак аутора

Циљана терапија коришћењем иматиниба, нилотиниба или дасатиниба постала је стандардни третман хроничне мијелоичне леукемије. Мањина пацијената, међутим, не реагује на лечење или рецидив због резистенције на лекове. Један примарни покретачки фактор резистенције на лекове су тачкасте мутације унутар покретачког онкогена. Лабораторијске студије су показале да различити мутанти леукемије различито реагују на различите лекове, тако да је обећавајући начин за побољшање ефикасности лечења комбиновање више циљаних терапија. Градимо математички модел за предвиђање динамике различитих леукемијских мутаната са иматинибом, нилотинибом и дасатинибом и користимо технике оптимизације да бисмо пронашли најбољи распоред третмана комбиновањем три лека узастопно. Наша студија показује да је оптимално дизајнирана комбинована терапија ефикаснија у контроли леукемијских ћелија него било која монотерапија у широком спектру сценарија. Структура оптималног распореда у великој мери зависи од присутних типова мутаната, кинетике раста леукемијских ћелија и параметара токсичности лека. Наша методологија је важан корак ка дизајнирању персонализованих оптималних терапијских шема за хроничну мијелоичну леукемију.

Цитирање: Хе К, Зху Ј, Дингли Д, Фоо Ј, Ледер КЗ (2016) Оптимизовани распореди лечења за хроничну мијелоичну леукемију. ПЛоС Цомпут Биол 12(10): е1005129. хттпс://дои.орг/10.1371/јоурнал.пцби.1005129

Уредник: Наталиа Л. Комарова, Универзитет Калифорније Ирвине, СЈЕДИЊЕНЕ ДРЖАВЕ

Примљен: 13. априла 2016. године Прихваћено: 2. септембра 2016. године Објављено: 20. октобра 2016. године

Ауторско право: © 2016 Хе ет ал. Ово је чланак отвореног приступа који се дистрибуира под условима лиценце Цреативе Цоммонс Аттрибутион Лиценсе, која дозвољава неограничену употребу, дистрибуцију и репродукцију на било ком медију, под условом да се наведу оригинални аутор и извор.

Доступност података: Сви релевантни подаци налазе се у документу и његовим пратећим информацијама.

Финансирање: ЈФ је подржан од стране НСФ грантова ДМС-1224362 и ДМС-134972. КЗЛ је подржан од стране НСФ грантова ЦММИ-1362236 и ЦММИ-1552764. ЈЗ је подржан од стране НСФ гранта ЦММИ-1362236. Финансери нису имали никакву улогу у дизајну студије, прикупљању и анализи података, одлуци о објављивању или припреми рукописа.

Такмичарски интереси: Аутори су изјавили да не постоје конкурентни интереси.


Микроокружење коштане сржи (БММ)

Већина леукемије еволуира из ХСПЦ-а у БМ. ХСПЦ-и су дефинисани њиховим микроокружењем, односно они могу да одржавају своју функцију (самообнављање, диференцијација и сазревање) само у веома специфичним условима микроокружења. Већина ћелијских компоненти БММ пролази кроз фенотипску еволуцију у вези са узрастом услед програмираног старења које је последица хормоналних промена [49] и хроничне упале (инфламације) [50]. Тачне промене које се дешавају у људском БММ су прегледане на другом месту [51. Ове промене стварају нове нише, а самим тим и нове ХСПЦ-е који одржавају своју функцију у новом окружењу. Леукемија се може широко поделити на старосну и невезану за узраст. ЦМЛ, ЦЛЛ, МДС, МПНс и цитогенетски нормални АМЛ су леукемија повезана са узрастом. Док су АМЛ због леукемије основног везујућег фактора МЛЛ транслокације и неки ЦМЛ и АЛЛ подтипови или нису повезани са узрастом или су обогаћени код млађих особа [52. Код леукемије повезане са узрастом, ПреЛ-ХСПЦ и ЛСЦ еволуирају из остарелих ХСПЦ и стога ће делити многе фенотипове без обзира на њихову генетску позадину. Још једно могуће преслушавање између микроокружења и еволуције леукемије може бити посредовано генетским аберацијама заметне линије у БММ.Модели глодара су у више наврата идентификовали генетске промене у ћелијама ниша БМ које могу да подстичу леукемогенезу [53-56. У неким од ових студија, повећање производње инфламаторних цитокина од стране БМ стромалних ћелија је укључено у еволуцију леукемије било променом кинетике ХСПЦ-а [57] или промовисањем директне мутагенезе у ХСПЦ-има [58]. У овим моделима, најчешће укључене ћелије су ћелије строме, а молекуларни механизми укључују промене сигнализације Нотцх и Внт, биогенезу рибозома и обраду РНК, што доводи до дерегулације инфламаторних сигнала ремоделирањем БМ строме. Такви механизми могу бити релевантни за еволуцију људске леукемије ако ће варијанте заметне линије БММ-а представљати селективни притисак на мутиране преЛ-ХСПЦ. Мање је вероватно да ће соматске варијације у БММ-у обезбедити такав селективни притисак као генерализованији ефекат, пошто све или већина БММ ћелија треба да буду укључене у производњу таквог селективног притиска.

Још једна важна компонента БММ су зреле крвне ћелије. Постаје јасније да акумулација мутираних зрелих крвних зрнаца пореклом из преЛ-ХСПЦ може имати патофизиолошке последице на атеросклерозу преко моноцита [59, 60 али и на леукемогенезу кроз ефекат мијелоидних ћелија на цревну пермеабилност [61]. Релевантност других мутираних крвних зрнаца за еволуцију леукемије још није добро проучена.

БММ се стално мења у процесу леукемогенезе. Промене се јављају или због детерминанти заметне линије, промена у вези са узрастом, а касније када преЛ-ХСПЦ и ЛСЦ еволуирају, они такође могу да модулишу БММ. Ефекат ЦМЛ-ЛСЦ на нормалне ХСЦ је посредован преко ИЛ-6 [62. Код АМЛ, ЛСЦ инхибирају хематопоезу секрецијом СЦФ [63. Ремоделирање БММ леукемијским клоновима је пријављено код Б-ћелијске акутне лимфобластне леукемије Б-АЛЛ [64, ЦМЛ [65] АМЛ [66 и МПН [67]. Механизми преслушавања између ЛСЦ и БММ укључују секрецију егзозома који садрже амфирегулин, који активира пут епидермалног фактора раста (ЕГФР) у мезенхималним стромалним ћелијама помоћу ЦМЛ-ЛСЦ. Ова интеракција повећава секрецију ИЛ-8 олакшавајући адхезију ЦМЛ-ЛСЦ на мезенхималне стромалне ћелије и фаворизујући њихов опстанак [68. Још једно могуће преслушавање сугерише међусобну игру између АМЛ-ЛСЦ-а и мезенхимског масног ткива како би се створило јединствено микроокружење које подржава метаболичке захтеве и преживљавање различите ЛСЦ субпопулације која експримира ЦД36 (који је транспортер масних киселина) [69].

Друге промене у БММ током еволуције леукемије могу се увести радио/хемотерапијом и трансплантацијом БМ. Све такве промене ће последично увести нове селективне притиске који ће повећати генетску разноврсност јер ће већина клонова предака и даље преживети јер нису промењене све нише, па стога ћелије предака и даље могу боље да преживе под старим нишама. Важно је нагласити да ће промене у БММ дати селективну предност постојећим ћелијама са специфичним фенотиповима. Стога је за искорењивање преЛ-ХСПЦ/ЛСЦ-а потребно откривање фенотипова фитнеса.


Нови приступ борби против хроничне мијелоичне леукемије

Хронична мијелоична леукемија се развија када ген мутира и узрокује хиперактивност ензима, узрокујући да крвотворне матичне ћелије у коштаној сржи брзо расту у абнормалне ћелије. Ензим, Абл-киназа, је члан породице ензима "киназе", који служе као прекидач "укључено" или "искључено" за многе функције у нашим ћелијама. Код хроничне мијелоичне леукемије, хиперактивна Абл-киназа је циљана лековима који се везују за одређени део ензима и блокирају га, са циљем да на крају убију брзорастућу ћелију рака. Међутим, третмани су често ограничени чињеницом да се ћелије рака могу прилагодити да се одупру лековима. Научници ЕПФЛ-а су идентификовали алтернативни део Абл-киназе на који се лекови могу везати и деловати са смањеним ризиком од резистенције на лекове. Њихов рад је објављен у Натуре Цоммуницатионс.

Абл-киназа и леукемија

Абл-киназа може да "укључује" молекуле који су укључени у многе ћелијске функције, укључујући раст ћелија. Код хроничне мијелоичне леукемије, хромозом који садржи ген за Абл-киназу замењује део са другим хромозомом, изазивајући оно што је познато као „филаделфијски хромозом“. Када се ова мутација догоди у матичним ћелијама крви у коштаној сржи, Абл-киназа се спаја са другим протеином, претварајући се у дерегулисани, хиперактивни ензим. Ово узрокује да велики број крвотворних матичних ћелија прерасте у абнормалну врсту белих крвних зрнаца, што доводи до хроничне мијелоичне леукемије.

За лечење ове врсте леукемије користимо лекове који специфично везују и блокирају део Абл-киназе који се назива „активно место“. Као што име говори, ово је део ензима који везује молекуле да би их укључио. Стога, блокирање активног места леком зауставља хиперактивност Абл-киназе узроковану мутацијом у Филаделфији и успорава или чак укида производњу абнормалних канцерогених крвних зрнаца. Проблем је у томе што циљање на активно место Абл-киназе често узрокује да се ћелије рака прилагоде и развију отпорност на лекове, што их чини тежим за убијање.

Индиректан пут против отпора

Тим истраживача предвођен Оливером Хантшелом са ЕПФЛ (ИСРЕЦ) сада је открио нови начин да индиректно инхибира активност Абл-киназе. Научници су систематски правили мале, стратешке мутације Абл-киназе које су изазвале промену њене 3Д структуре. Затим су тестирали сваку мутантну верзију ензима да виде да ли ће се његова функција променити.

Хантсцхелов тим се базирао на претходним студијама које показују да је Абл-киназа индиректно контролисана од стране другог дела себе који се зове "СХ2 регион", који се налази близу активног места. Нормално, СХ2 регион регулише активно место отварањем и затварањем. Али под мутацијом у Филаделфији, та регулатива је изгубљена. Научници су открили да када мутација из Филаделфије ступи на снагу, регион СХ2 заправо „затеже“ активно место Абл-киназе и приморава га да се активира.

Ово откриће пружа прву слику молекуларних догађаја који окружују хиперактивност Абл-киназе. Блокирањем СХ2 региона, могуће је модулисати активност ензима, а можда и зауставити раст леукемијских тумора. А пошто је СХ2 регион заједнички за друге киназе, вероватно је да би се ефекат могао проширити и на друге врсте карцинома, посебно оне које карактерише абнормална активност киназе. Коначно, Оливер Хантсцхел очекује да би овај приступ могао да превазиђе проблем отпорности на лекове тумора, јер би могао да понуди алтернативни начин за инхибицију ензима, а мутације брзо растућих туморских ћелија могу бити мање вероватне.


Закључци

Активација НКГ2Д имунорецептора је изражена у цитотоксичним лимфоцитима, па се реактивност НК ћелија стимулише након препознавања НКГ2ДЛ. БЦР-АБЛ ген директно контролише експресију НКГ2ДЛ и антитуморска реактивност НК ћелија директно зависи од количине ових рецептора на површини ћелије. Код ЦМЛ-а, производња сМИЦА инхибира антилеукемијско деловање НК ћелија и фаворизује преживљавање тумора. Током третмана инхибиторима тирозин киназе, експресија НКГ2ДЛ је модулисана што може погодовати деловању НК ћелија.