Информације

Да ли враћање холестерола у јетру заиста врши ХДЛ?

Да ли враћање холестерола у јетру заиста врши ХДЛ?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Различити одговори у биолошкој СЕ, укључујући и два која су прилично гласали (1, 2) тврде да (код људи) враћање холестерола у јетру врши ХДЛ.

Ако сам добро разумео, Википедијина страница за обрнути транспорт холестерола такође каже да то ради ХДЛ.

Међутим, овај блог пост (од Петер Аттиа) каже:

Историјски се сматрало да овај процес враћања холестерола у јетру обављају само ХДЛ и назван је обрнути транспорт холестерола, или РЦТ [… ]

Овај концепт РЦТ-а је застарео јер сада знамо да ЛДЛ заправо обављају већину РЦТ-а. Док је ХДЛ честица кључни део изузетно сложеног РЦТ пута, не тако добро позната чињеница је да апоБ липопротеини (тј. ЛДЛ и њихова браћа) преносе већину холестерола назад у јетру. Другим речима, „лош“ липопротеин, ЛДЛ, више чисти (тј. враћа холестерол у јетру) него „добар“ липопротеин, ХДЛ!

Која је у праву?


Према обрнутим транспортом холестерола: молекуларни механизми и немедицински приступ за повећање ХДЛ холестерола (Фронтиерс ин Пхисиологи, 2018), и ХДЛ и ЛДЛ укључени су у обрнути транспорт холестерола.

Укратко: ХДЛ узима холестерол из крви (из макрофага напуњених липидима) и испоручује га у јетру 1) преко рецептора за чишћење (СР-Б1) или 2) преко ЛДЛ и ЛДЛ рецептора (ЛДЛ-Р). (Детаљно објашњење дијаграма потражите на слици 1. у повезаном чланку. Постоји сличан дијаграм (слика 1) у Јоурнал оф Цардиологи.)

Петтер Атти каже у свом блогу (нагласак мој):

Историјски се сматрало да овај процес враћања холестерола у јетру обављају само ХДЛ и назван је обрнути транспорт холестерола, или РЦТ [… ]

Овај РЦТ концепт је застарео као што сада знамо ЛДЛ-ови заправо обављају већину РЦТ-а. Док ХДЛ честица је кључни део изузетно сложеног РЦТ пута, не тако добро позната чињеница је да апоБ липопротеини (тј. ЛДЛ и њихова браћа) преносе већину холестерола назад у јетру. Другим речима, „лош“ липопротеин, ЛДЛ, више чисти (тј. враћа холестерол у јетру) него „добар“ липопротеин, ХДЛ!

Он каже да ЛДЛ чини "више чишћења" од ХДЛ, што може бити технички исправно у смислу да може бити укључено више ЛДЛ него ХДЛ честица, али ово само по себи не мења концепт доброг или лошег холестерола. На слици можете видети да почетно чишћење (корак 2 и 3) обавља само ХДЛ, тако да без ХДЛ-а не може доћи до чишћења.

Низак ХДЛ и висок ниво ЛДЛ у крви су познати фактори ризика за атеросклерозу (НЦБИ Боокс, 2019). Нису све ЛДЛ честице лоше, али најштетније су оксидоване мале густе ЛДЛ честице (Хиндави, 2017).


Да ли враћање холестерола у јетру заиста врши ХДЛ? - Биологија

Да бисте утврдили ризик од развоја срчаних болести

Сцреенинг: као део редовног здравственог прегледа са липидним панелом када нема присутних фактора ризика за срчана обољења једном у четири до шест година, одрасли млади треба да имају липидни панел најмање једном између 9 и 11 година, а затим поново између старости од 17 и 21 године.

Мониторинг: може се радити чешће и у редовним интервалима као део липидног панела када су присутни фактори ризика за срчана обољења, када су претходни резултати показали висок ниво ризика, и/или када се подвргава лечењу нездравих нивоа липида

Узорак крви се узима из вене на вашој руци. Понекад се кап крви сакупи пробијањем коже на врху прста. Овај узорак прстију се обично користи када се липидни панел мери на преносивом уређају за тестирање, на пример, на сајму здравља.

Ако се овај тест треба извести као део комплетног липидног панела, обично ће бити потребно гладовање од 9 до 12 сати (пијење само воде), али неки здравствени радници дозвољавају тестирање липидног панела без гладовања. Посебно, деца, тинејџери и млади одрасли могу имати тестирање без поста. Пратите сва упутства која сте добили и реците особи која вам вади крв да ли сте постили.


Шта је холестерол?

Да бисте разумели здраве нивое холестерола, може бити од помоћи сазнати нешто више о различитим врстама холестерола и шта они раде у телу.

Према Харвард Хеалтх Публисхинг-у, холестерол је воштана супстанца налик масти критична за изградњу здравих ћелија. Такође се користи за производњу хормона (укључујући естроген и тестостерон), витамина Д и одређених супстанци за варење. Али чисти холестерол не може сам да путује кроз тело. Дакле, јетра ствара честице холестерола прекривене протеинима које се називају липопротеини да би холестерол однео тамо где треба.

Липопротеини ниске густине (ЛДЛ) су такозвана "лош" врста холестерола. На нормалним нивоима, ова врста холестерола заправо није лоша, према Америчком удружењу за срце (АХА). Али ако има превише ЛДЛ холестерола, он се може спојити са другим супстанцама и створити масне наслаге у артеријама. Ове накупине - које се називају плак - узрокују да артерије постану уске и круте, стање које се зове атеросклероза. Атеросклероза може довести до срчаног или можданог удара.

Липопротеини високе густине (ХДЛ) су "добар" холестерол. Они помажу у спречавању накупљања плака тако што путују кроз крвоток, сакупљају вишак ЛДЛ честица и враћају их у јетру на одлагање, према Харвард Хеалтх Публисхингу.

Постоје и друге врсте холестерола, али ХДЛ и ЛДЛ су најважније две о којима треба знати.


Резултати теста за укупан холестерол су изражени у милиграмима по децилитру (мг/дЛ) крви и оцењени су као пожељни, гранични високи или високи.

Опсег укупног холестерола

Укупни холестерол је рангиран на следећи начин:

  • Пожељан ниво: Мање од 200 мг/дЛ
  • Гранични висок ниво: 200-239 мг/дЛ
  • Висок ниво: 240 мг/дЛ и више

Ваш укупан ниво холестерола одражава ризик од срчаних обољења. Генерално, што је виши ниво, већи је и ризик. Зашто тест такође мери липопротеине у вашем укупном холестеролу, као и триглицериде?

  • ЛДЛ („лош“) холестерол је главни „мотор“ накупљања и блокаде холестерола у вашим артеријама.
  • ХДЛ („добар“) холестерол помаже у превенцији срчаних болести тако што уклања холестерол из ваших артерија и шаље га у јетру на елиминацију.
  • Триглицериди су још један облик масти у крви који може повећати ризик од срчаних болести.

Ако је ваш укупан холестерол превисок, ваш лекар може препоручити промене у начину живота и/или лекове за његово смањење.

Водич за дискусију доктора холестерола

Набавите наш водич за штампање за ваш следећи преглед код лекара који ће вам помоћи да поставите права питања.


Резултати

Дијететски и генетски утицаји на липидом јетре

У почетку смо проценили утицај ХФ/ХС дијете на

250 липида из липидома јетре у малој групи генетски разноликих мишева из ХМДП-а. Изабрали смо три соја (н = 3 миша/сој) који различито реагују на ХФ/ХС исхрану: традиционални сој Ц57БЛ/6Ј, ДБА/2Ј, који постаје високо отпоран на инсулин (Норхеим ет ал, 2018) и Ц3Х/ХеЈ, који носи мутацију у Тлр4 ген који регулише локус одговора липополисахарида (Хеппнер & Веисс, 1965). Липиди у јетри су мерени у овим сојевима који су храњени ХФ/ХС или нормалном исхраном и упоређени коришћењем лимма (Ритцхие ет ал, 2015. Слика 1А). Велики број врста липида за које се зна да су укључене у развој масне јетре, као што су церамиди (Цхаурасиа ет ал, 2019), значајно су измењени као одговор на ХФ/ХС исхрану, без обзира на генетску позадину, међутим, неки липиди су се променили на начин специфичан за сој, било између или између дијета (слика 1Б). Конкретно, чинило се да су мишеви Ц3Х/ХеЈ имали нешто другачији одговор на поремећаје у исхрани за неколико липида фосфатидилхолина (ПЦ) и фосфатидилетаноламина (ПЕ) од друга два соја (Ц57БЛ/6Ј и ДБА/2Ј) што сугерише генетску -интеракције исхране. Слободне масне киселине (ФФА) и триацилглицероли (ТАГ) са мање атома угљеника су углавном повећане након ХФ / ХС дијете, неколико истих врста које садрже много атома угљеника су се смањиле (Слика 1А-Ц). Други пример је показао да се естри холестерола (ЦЕ) регулишу навише или наниже ХФ/ХС исхраном, у зависности од броја двоструких веза на њиховој угљеничној кичми. Конкретно, ЦЕ (Ц18:1) је повећан, а ЦЕ (Ц18:2) је смањен у одговорима на исхрану (Слике 1Б и Ц). Потпуна листа липида на које утиче исхрана у сваком соју је дата у Датасет ЕВ1. Ови подаци указују на интеракцију између генетике и исхране у циљу посредовања промена у липидому јетре и наглашавају разматрање генетске позадине при одређивању ефеката исхране на липиде у јетри.

Слика 1. Дијететски и генетски ефекти на липидом јетре

  1. Вулкански приказ промене набора (Икс-оса) уцртана у односу на значај (и-оса) промене липида при храњењу ХФ/ХС. Липиди су обојени према промени набора (лог2, апсолутно) &гт 1 (наранџасто), П-вредност &лт 0,05 (црвено), или обоје (зелено). П-вредности израчунате из диференцијалног израза коришћењем лимма.
  2. Топлотна карта промене преклопа (лог2) сваког липида у ХФ/ХС у поређењу са исхраном за јело. Приказане су само врсте липида откривене код свих мишева.
  3. Примери различитих липида у јетри унутар једне класе који су регулисани у различитим правцима у ХФ/ХС храњеним у поређењу са мишевима храњеним храном.

Информације подаци: Цер керамид ФЛУ, слободне масне киселине ЛПЦ, лисопхоспхатидилцхолинес ЛПЕ, лисопхоспхатидилетханоламинес ПЦ фосфатидилколини ЈП, пхоспхатидилетханоламинес ПГ пхоспхатидилглицеролс ЈУ, пхоспхатидилиноситолс ПС пхоспхатидилсеринес СПМ сфингомијелина Таг, триацилглицерина ЦЛ цардиолипинс ЦЕ, холестерол естара. Специфични резултати поређења су дати у скупу података ЕВ1. Н = 3 мужјака мишева по соју и групи исхране. Подаци представљају средњу вредност ± СЕМ. *П &лт 0,05, **П &лт 0,01, ***П &лт 0,001. П-вредности израчунате коришћењем Студента т-тест (два репа) у поређењу са групом за јело.

Затим смо проширили нашу анкету на анализу 256 липида у јетри 101 ХМДП соја (279 мишева) који су храњени ХФ/ХС исхраном и да интегришемо липидомику са другим молекуларним слојевима (геном и транскриптом јетре), као и фенотипске резултате као што је ХОМА-ИР. Закључили смо да би ове интеграције могле открити нове механизме помоћу којих генетске варијације предиспонирају метаболичким променама уз учешће липида јетре. Уочен је висок степен генетске варијације у релативном обиљу сваке класе липида у поређењу са укупним садржајем липида (слика 2А). На пример, најзаступљенија класа липида (ТАГ) чинила је од 44 до 79% укупних липида у јетри, а садржај ПЦ је варирао > 3 пута (слика 2А). Мање заступљени липиди су генерално показали веће варијације међу сојевима. На пример, врсте церамид-фосфатидилетаноламина (Цер-ПЕ) и фосфатидилинозитола (ПИ) варирале су 356 пута и 2.199 пута (слика ЕВ1) у различитим сојевима, респективно. Сумарни статистички подаци, као што су средња бројност и варијанса за 279 мишева, дати су за сваку класу липида (Датасет ЕВ2) и појединачне липиде (Датасет ЕВ3). Нису све врсте липида значајно варирале у различитим сојевима. На пример, Цер(34:2) и ПЦ(34:1) су показали минималну варијацију у односу на средњу вредност у поређењу са другим липидима (Датасет ЕВ3). Док аналитичке варијације могу јасно да допринесу овим запажањима, веће варијације међу нижим бројностима у генетској позадини су широко цењене за вишеструке мере омике и детаљно прегледане (Лиу ет ал, 2016 ).

Слика 2. Генетска варијација хепатичног липидома у ХМДП

  1. Релативна генетска варијација састава хепатичног липидома, сви липиди су квантификовани пропорционално укупном липидому. Свака класа липида је приказана у другој боји где се могу уочити разлике између сојева.
  2. Топлотна карта која показује корелације између различитих врста липида (Икс-ос) и обиље цревних микроба (и-оса). Микроби су сумирани на нивоима реда (о_), рода (г_) или породице (ф_). *П &лт 0,05, **П &лт 0,01 П-вредности су израчунате на основу значајности регресије (студентски тест) и прилагођене за вишеструка поређења (ФДР = 0,05).

Слика ЕВ1. Високо варијабилни липиди унутар ХМДП

  • А, Б. Церамид-фосфатидилетаноламин 36:2 (Цер-ПЕ(36:2)) и фосфатидилинозитол 38:4 (ПИ(38:4)) су примери врста липида у јетри са значајним варијацијама међу сојевима мишева широм ХМДП . Цер-ПЕ (36:2) је показао измерене нивое у 100 од 101 ХМДП соја. ПИ (38:4) је показао измерене нивое у 81 од 101 ХМДП соја.

Односи између цревне микробиоте и липида у јетри

У овој студији дајемо неколико примера како се анализе могу извршити на овим подацима да би се закључили нови биолошки механизми, где је најједноставнији корелација. Иако једноставна, анализа корелационе структуре може бити моћна. Интуиција за испитивање структуре корелације је да су природне генетске варијације произвеле ширење сложених интеракција, где се лако могу закључити нови односи (било узрочни или реактивни). На пример, мало се зна о томе како појединачне врсте липида у јетри могу бити погођене саставом цревне микробиоте. Због тога смо извршили корелационе анализе да бисмо проценили генетске односе између хепатичног липидома и састава микробиоте. С обзиром на то да се чини да су обе ове особине веома наследне, претпоставили смо да се могу идентификовати и познате и нове интеракције (Паркс ет ал, 2013 Орг ет ал, 2015 Орг ет ал, 2017). Ове анализе су истакле кластере ТАГ-а у снажној корелацији са обиљем Руминокок, однос који је примећен са прогресијом од НАФЛД до неалкохолног стеатохепатитиса (НАСХ) код људи (Боурсиер ет ал, 2016. Слика 2Б). Поред тога, Анаеропласма, АФ12, и Десулфовибрио показали су негативне корелације са многим врстама ЦЛ и лизофосфатидилхолина (ЛПЦ) (слика 2Б). Анаеропласма је повезан са неповољним профилима липида код људи (Гранадо-Серрано ет ал, 2019), али основни механизми су нејасни. Десулфовибрио повећава се у цревима када мишеви Ц57БЛ/6Ј прелазе у стеатозу јетре и НАСХ након што су третирани стрептозотоцином и храњени исхраном са високим садржајем масти (Ксие ет ал, 2016). Колико знамо, ниједна претходна студија није приметила повезаност између Анаеропласма, АФ12, и НАФЛД. Наше анализе сугеришу да нивои црева од Анаеропласма, АФ12, и Десулфовибрио могу утицати на нивое неколико јетрених липида као што су ЦЛ и ЛПЦ, међутим, ови односи захтевају директно експериментисање да би се доказала усмереност и узрочност. Пошто су многи липиди били снажно међусобно корелирани, ми смо затим агрегирали врсте липида у модуле корелираних чланова користећи пондерисану анализу мреже коекспресије гена (ВГЦНА) (Лангфелдер & Хорватх, 2008). Липидне врсте груписане су у 12 дискретних модула, од којих су неке биле претежно једна класа, док су друге укључивале липиде из више класа (слике ЕВ2 и ЕВ3, ЕВ2 и ЕВ3, скуп података ЕВ4). На пример, већина ТАГ-ова (36/47) и рачунара (9/22) груписане су у појединачне модуле (тиркиз и магента, респективно). Чланство у модулу за сваки липид из ове анализе је обезбеђено у скупу података ЕВ4. Такође смо проценили односе између профила обиља микробиома и ових липидних модула (слика ЕВ2). Овај приступ је истакао како интеркорелиране групе липида могу боље информисати односе са бактеријама црева. На пример, неколико мање распрострањених врста као нпр Адлерцреутзиа и Десулфовибрио показали су скромну корелацију са појединачним врстама липида, али су били у снажној корелацији са специфичним модулом (црвени, слика ЕВ2), који је био састављен искључиво од ФФА. Док је примећено да се ови родови мењају у контексту инфламаторне болести црева (Бајер ет ал, 2017), мало се зна о њиховим функционалним улогама.

Слика ЕВ2. ВГЦНА анализа и корелације са микробиотом

ВГЦНА је изведена да се сецирају који липиди су сегрегирани у модуле и корелирају са обиљем микробиоте. Узорци су прво распоређени хијерархијским груписањем да би се открили одступници, при чему је висина од 2.100 (црвена линија) коришћена као граница за укључивање (горе лево). Топологија без размера (горе у средини) и средња повезаност (горе десно) су такође обезбеђени за анализу. Микроби су сумирани на нивоима реда (о), рода (г) или породице (ф). Топлотна карта која приказује липидне модуле (и-оса) и корелацију са типом обиља микробиома (Икс-оса). *П &лт 0,001. П-вредности су израчунате на основу значајности регресије (студентски тест) и прилагођене за вишеструка поређења (ФДР = 0,05).

Слика ЕВ3. Чланство у модулу према класи липида. Топлотна карта која приказује број липида унутар класе по модулу

ВГЦНА је изведена да би се сецирала који липиди су сегрегирани у модуле и повезани са особинама (% телесне масти, телесна тежина, ХДЛ, ЛДЛ, укупни холестерол у јетри, митохондрије јетре, укупни фосфатидил холестерол у јетри, слободне масне киселине у плазми, глукоза у плазми, инсулин у плазми и триацилглицерол у плазми). Што је тамнија боја, то је више липида по модулу, са највећим чланством приказаним сивом бојом. ЦЕ, холестерол естара Цер, керамида ЦерПЦ, церамиде фосфатидилхолини Цер-ПЕ, церамиде-пхоспхатидилетханоламинес ЦЛ, цардиолипинс дицер, дихидроцерамидес ФА, слободне масне киселине ГлцГП, глицосилглицеропхоспхолипидс ИСЦерПЦ ИС-керамид фосфатидилхолини ЛПЦ, лисопхоспхатидилцхолинес ЛПЕ, лисопхоспхатидилетханоламинес ЛПС, лисопхоспхатидилсеринес ПА, фосфатидна киселина ПЦ, фосфатидилхолини ПЕ, фосфатидилетаноламини ПИ, фосфатидилинозитоли ПС, фосфатидилсерини СП, сфинголипиди ТАГ, триацилглицероли.

Корегулисани липиди су у снажној корелацији са фенотипским особинама

Затим смо фокусирали нашу ВГЦНА анализу специфичних корегулисаних липидних модула на њихов однос са клиничким особинама. Као што је горе сугерисано, липиди исте класе су генерално били у корелацији једни са другима преко ХМДП сојева (слика 3А). Ово је у складу са претходним запажањима и било је посебно очигледно за ТАГс (Јха ет ал, 2018а). Такође је било неколико примера јаких корелација између класа липида, као што су фосфатидилсерини (ПС) који корелирају са фосфатидилинозитолима (ПИ), као и лизофосфатидилетаноламин (ЛПЕ) и ЛПЦ који показују јаке корелације са ФФА (слика 3А). Пошто је анализа корелационе структуре између липида кључна компонента неколико анализа, дали смо средњи коефицијент бикорелације и одговарајући П-вредност за све парове липида у скупу података ЕВ5. Да бисмо даље испитали односе које покреће генетска архитектура, одабрали смо неколико релевантних фенотипских особина и интегрисали их са засебним врстама липида (слика 3Б). Неколико кључних липида показало је јаку корелацију са особинама које су у складу са претходним студијама. Као примери, нивои неких хепатичких церамида и ПЕ су негативно корелирали са нивоима глукозе у плазми и процентом телесне масти (слика 3Б). Ови подаци показују да генетске варијације могу довести до групирања липида у јетри унутар или између класа и да постоје односи у пару између појединачних врста липида и фенотипских особина.

Слика 3. Генетска структура липидома и корелација са фенотипским особинама

  1. Топлотна карта која показује корелације између јетрених липида.
  2. Топлотна карта која показује подударност између различитих врста липида (класа наведена на и-ос) и одређене фенотипске особине на Икс-акис.
  3. Резултати ВГЦНА анализа, где су липиди раздвојени у 12 модула и означени различитим бојама, на основу њихових унутрашњих корелација. Примарне класе липида, које чине сваки модул, наведене су као примарни чланови модула, са бројем врста у сваком модулу/укупним бројем врста откривених. Корелације између сваког од ових липидних модула и релевантних фенотипских особина су приказане као топлотна мапа, где бикор (горе) и П-наведене су вредности (доле). П-вредности су израчунате на основу значајности регресије (студентски тест) и прилагођене за вишеструка поређења (ФДР = 0,05).

Да бисмо добили свеобухватну слику о томе како се липидне подгрупе могу односити на ове особине, усвојили смо два приступа заснована на мрежи. Прво је направљена мрежна мапа заснована на корелацији, где се везе између компоненти могу визуализовати кроз јачину корелације (слика ЕВ4). Ова кумулативна мрежа је показала да су особине метаболичког синдрома као што су телесна тежина и ХОМА-ИР биле у снажној корелацији са неколико врста липида као што су Цер-ПЕ липиди. Насупрот томе, концентрација глукозе у плазми је била снажнија корелација са неколико ПЦ врста (слика ЕВ4). Затим смо питали да ли су липидни модули идентификовани из ВГЦНА (горе) у корелацији са истим особинама. Тиркизни и магента модули су показали јаке позитивне корелације са телесном тежином и концентрацијом инсулина у плазми (слика 3Ц). Сви ЦЛ (13/13) групирани су у један модул (плави) који је показао негативну повезаност са холестеролом у јетри, ХДЛ, ТАГ и глукозом у плазми (слика 3Ц). Остали модули су били разноврснији у свом чланству, али су и даље показали јаку корелацију са фенотипским особинама. На пример, љубичасти модул је садржао врсте липида из седам различитих класа (слика 3Ц). Када се комбинује, овај модул је показао значајне корелације са телесном тежином, као и са инсулином у плазми и ХДЛ (слика 3Ц). Узети заједно, ови подаци показују да се унутар широке мреже могу уочити блиске везе између специфичних врста липида, глобалних класа липида и особина.

Слика ЕВ4. Неусмерена мрежа интеракција између јетрених липида и назначених фенотипских особина код 101 соја мишева храњених ХФ/ХС исхраном

Чворови показују или појединачне врсте липида или фенотипске особине, при чему су индикатори боје дати на слици. Ивице су повезане између чворова са значајном корелацијом (П &лт 0,01), при чему растојање одражава све већи значај корелације. П-вредности су израчунате на основу значајности регресије (Студентов тест) и прилагођене за вишеструка поређења (ФДР = 0,05) ЦЕ, естри холестерола Цер, церамиди ЦерПЦ, церамид фосфатидилхолини Цер-ПЕ, церамид-фосфатидилетаноламини ЦЛ, кардиолипини дихидролипини, слободни дихидролипини масне киселине ГлцГП, гликозилглицерофосфолипиди ЛПЦ, лизофосфатидилхолини ЛПЕ, лизофосфатидилетаноламини ЛПС, лизофосфатидилсерини ПА, фосфатидна киселина ПЦ, фосфатидилхолинифатифосфатидилфосцетил ПЕ,фосфатидилхолинифатифосфатифосфатифосфатифосфатифосфатифосфат

Мапирање асоцијација даје приоритет генима високе поузданости који су укључени у метаболизам липида у јетри

Генетски локуси који контролишу нивое липида су прво идентификовани коришћењем ГВА, а гени присутни у локусима су даље испитани у потрази за доказима генетске варијације у експресији гена. Претходно смо одредили праг значаја за читав геном П = 4,1 × 10 -5 за ХМДП (Беннетт ет ал, 2010). Користећи овај праг, идентификовали смо 407 квантитативних локуса за 140 врста липида (Датасет ЕВ6). Извршене су асоцијације између генетских маркера и нивоа експресије гена, а локуси квантитативних особина локалне експресије (локални еКТЛ), вероватно делујући у цис, идентификовани су. Експресија гена се може контролисати комбинацијом и цис- и транс делујућих елемената. Гени чији цис компоненте експресије гена биле су у корелацији са нивоима липида сматране су јаким узрочним кандидатима (Датасет ЕВ7). На пример, локус за неколико јетрених ЛПЦ (скупови података ЕВ6 и ЕВ7), са пиком СНП рс27364570 (слика 4А), такође је повезан са цис компонентом експресије Пек16 (Слика 4Б), који кодира пероксизомални фактор биогенезе 16. Пек16 експресија је такође била у корелацији са нивоима ЛПЦ и одређеним клиничким особинама, укључујући масу масти и масу јетре (слика 4Ц). Анализа посредовања је подржала узрочну улогу за Пек16 (Слика ЕВ5). Неколико липидних локуса такође садржи гене за које се раније знало да су укључени у метаболизам липида. На пример, бројни гени укључени у особине везане за НАФЛД као што је рецептор алфа повезан са естрогеном (Есрра) (Б'Цхир ет ал, 2018 ), ретикулон 3 (Ртн3) (Ксианг ет ал, 2018), и пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 5 (Пцск5) (Иатан ет ал, 2009) су сви лоцирани унутар локуса за различите ТАГ-ове јетре и показали су локални еКТЛ где је цис компонента експресије била у корелацији са липидом (Датасет ЕВ7). Укупно смо идентификовали 76 локуса чији цис компонента експресије гена била је у корелацији са нивоима липида (55 јединствених врста липида) као што је наведено у скупу података ЕВ7. У наставку потврђујемо два нова регулатора нивоа липида и метаболичких особина.

Слика 4. Пек16 јетре је нови регулатор јетреног ЛПЦ

  1. Манхаттан дијаграм асоцијације на нивоу генома за нивое јетреног Пек16 транскрипта, где се једини значајан локус појављује директно око геномске локације (црвена стрелица). Значајне границе су приказане за ФДР (плаво) и Бонферони (црвено). Врх СНП (рс27364570) је истакнут тамноцрвеном кутијом. И-оса приказује −лог10 (П-вредност) вс. Икс-оса која приказује сваки измерени СНП. П-вредности за ГВАС асоцијације су израчунате коришћењем ФаСТ-ЛММ.
  2. Алелна дистрибуција упоређује ГГ са ТТ (Икс-оса) за врх СНП асоцијације Пек16 (рс27364570), где је обиље сваке врсте ЛПЦ (и-акис) показао значајно различите нивое у зависности од алела. П-вредности за ГВАС асоцијације су израчунате коришћењем ФаСТ-ЛММ. Оквирни графикони показују средњу вредност (средња линија), 25–75% квантила (обојена кутија) и 5–95% квантила (вертикалне линије).
  3. Корелације између експресије хепатичног Пек16 са ЛПЦ врстама и фенотипских особина. Боја оквира означава бицор вредност, где су све везе позитивне и број у сваком пољу је приказан П-вредност за сваку корелацију. П-вредности су израчунате на основу значајности регресије (студентски тест) и прилагођене за вишеструка поређења (ФДР = 0,05).

Слика ЕВ5. Пример посредовања

  1. ГВАС за нивое јетреног ЛПЦ (16:0), где је локус на Цхр2 упарен са цис-еКТЛ за Пек16. Црвена линија показује праг коригован Бонферонијем, а плава показује ФДР = 0,01 П-вредност значаја израчуната на основу ФаСТ-ЛММ П-вредности.
  2. Исти ГВАС као у (А), са изузетком додавања нивоа експресије Пек16 као коваријате линеарном мешовитом моделу. Локус на Цхр2 је био значајно нижи у својој повезаности П-вредност.

Улога Мап2к6 у контроли јетреног ТАГ-а (Ц48:2) и одговора на ХФ/ХС дијету

ТАГ-ови су били најзаступљенији липиди у јетри (слика 2Б) и показали су јаке корелације са метаболичким особинама (слике 3Б и Ц). С обзиром на јасну улогу акумулације ТАГ у стеатози јетре, тражили смо геномске регионе који су повезани са више врста ТАГ. Приметили смо да су ТАГ(56:3), ТАГ(54:4), ТАГ(48:2), ТАГ(48:1) и ТАГ(48:0) сви мапирани на приближно исту област на хромозому 11 (Сл. 5А, скуп података ЕВ2). Овај локус је укључивао само три потенцијална кандидата гена: АТП-везујућа касета подфамилија А члан 5 (Абца5), АТП-везујућа касета подфамилија А члан 6 (Абца6), и протеин киназа 6 активирана митогеном (Мап2к6). Интеграција са експресијом гена јетре је то открила Мап2к6 била је регулисана у цис по истим локусима (слика Б). Нивои ТАГ (Ц48:2) у јетри су такође показали значајну повезаност са цис компонента од Мап2к6 израз (Сет података ЕВ4). Даље, израз од Мап2к6 значајно корелира са већином ТАГ-ова, поред ТАГ-а (Ц48:2) (слика 5Ц). Нажалост, није било сонди за Абца5 и Абца6 на нашој платформи микромрежа. Да би се тестирала хипотеза да генетске варијације у Мап2к6 ген је био узрочник за акумулацију хепатичног ТАГ-а, мужјацима Ц57БЛ/6Ј мишевима је давана 1 × 10 12 ПФУ/мишји адено-асоцираног вируса (ААВ) који експримује или ГФП или Мап2к6 цДНК под промотором глобулина који везује штитасту жлезду (ТБГ) и након тога храњени ХФ/ХС исхраном током 8 недеља (слика 5Д). Примена вируса довела је до значајног повећања нивоа протеина МАП2К6 у јетри у поређењу са ГФП контролом (слика 5Е). Липиди јетре су квантификовани, откривајући значајно смањење укупног ТАГ у ААВ-Мап2к6 група (слика 5Ф). Штавише, нивои ПЦ у јетри су показали скромно, али значајно смањење у Мап2к6 група (слика 5Г). Чинило се да је овај нови регулаторни механизам који утиче на јетрене ТАГ такође релевантан за друге физиолошке исходе. Прекомерно изражавање Мап2к6 значајно умањило повећање процента телесне масти које је типично повезано са ХФ/ХС исхраном (слика 5Х), као и смањено повећање концентрације глукозе у плазми (слика 5И) и инсулина (слика 5Ј).

Слика 5. Мап2к6 регулише нивое ТАГ у јетри и побољшава метаболички профил

  • А. Менхетн заплет асоцијације на геном за ТАГ(48:2). Црвена линија показује Бонферони-исправљен праг значаја израчунат на основу ФаСТ-ЛММ П-вредности.
  • Б. ЛоцусЗоом графикони који показују фокусирани геномски регион (Икс-оса) уцртана у односу на −лог10 (П-вредност) асоцијације за експресију мРНА јетре Мап2к6. П-вредности за ГВАС асоцијације су израчунате коришћењем ФаСТ-ЛММ.
  • Ц. Корелације између хепатичке експресије Мап2к6 и свих ТАГ идентификованих у студији. Плава представља негативне корелације.
  • Д. Експериментални дизајн за валидацију Мап2к6 као регулатора хепатичких ТАГ-ова и фенотипских особина, који су се као резултат тога променили.
  • Е. Вестерн блотс хомогената јетре коришћењем анти-Мап2к6 и анти-β-актина.
  • Ф. Поређење укупног хепатичног ТАГ између мишева са прекомерном експресијом Мап2к6 (црна трака) и контролних мишева (празна трака).
  • Г. Разлике у укупном фосфолипиду (ПЦ), укупном холестеролу (ТЦ) и неестерификованом холестеролу (УЦ) између мишева са прекомерном експресијом Мап2к6 (црне траке) и контролних мишева (празне траке).
  • Х. % телесне масти у обе експерименталне групе пре (0 недеље) или 8 недеља на ХФ/ХС дијети.
  • И, Ј. Концентрација глукозе (И) и инсулина (Ј) у плазми на крају 8 недеља студија.

Подаци о подацима: *П &лт 0,05, **П &лт 0,01, ***П &лт 0,001 израчунато за значајност корелације (Ц) или Студент т-тест између група (Ф–Ј). Подаци представљају средње вредности ± СЕМ (н = 10 контролних мишева и 7 мишева са прекомерном експресијом Мап2к6). П-вредности су израчунате на основу значајности регресије (студентски тест) и прилагођене за вишеструка поређења (ФДР = 0,05).

Интерферон активиран протеин 203 (Ифи203) утиче на нивое ПЦ (Ц38:3) у јетри

Идентификовали смо локус (вршни СНП на рс31614030) значајно повезан са експресијом проксималног гена, протеина 203 који активира интерферон (Ифи203), нивоима хепатичног ПЦ (Ц38:3) и концентрацији инсулина у плазми (Слика 6А-Д). Поред тога, примећена је јака корелација између нивоа ПЦ(Ц38:3), Ифи203 експресија и концентрација инсулина (Слика 6Е-Г). Док су други гени (укључујући чланове породице који се могу активирати интерфероном) унутар истог локуса показали јаку повезаност са врхунцем СНП-а, иако не тако значајну, Ифи203 био једини који је такође корелирао у правцима који су у складу са генетским ефектима. Поглед на околни геном локуса и П-вредност свих гена откривених на нашим низовима дате су на слици ЕВ6. Затим смо испитали ефекат Ифи203 снижавање нивоа липида у јетри и инсулина у плазми ин виво (слика 6Х). Мишеви су храњени ХФ/ХС исхраном током 4 недеље да би се изазвала стеатоза јетре, а затим им је даван аденовирус (2 × 10 9 ПФУ/миш) који је садржао или шифровану контролу или циљану схРНА Ифи203 експресија под свеприсутним промотором ЦМВ-У6 (Су ет ал, 2008). Вектор који садржи сх-Ифи203 резултирало је а

60% смањење у Ифи203 експресија мРНА (слика 6И) и значајно повећање укупног нивоа ПЦ јетре (слика 6Ј). Да би се истражиле потенцијалне везе између Ифи203 and PC concentrations, we monitored gene expression of enzymes involved in synthesis or catabolism of PC in livers of the same mice. We observed a significant increase in mRNA expression of liver phosphatidylethanolamine N-methyltransferase (Pemt) when Ifi203 was knocked down (Fig 6K). Given that the primary function of Pemt is to catalyze conversion of PE to PC by sequential methylation in the liver, this seems a plausible mechanism for regulating total PC levels. Although not statistically significant (possibly due to the limited time of adenoviral expression or degree of knockdown), mice receiving the sh-Ifi203 virus trended toward higher levels of total hepatic TAG levels (Fig 6L) and plasma insulin concentration (Fig 6M).

Figure 6. Ifi203 regulates hepatic PC levels

  • A. Manhattan plot of genome-wide association for expression of Ifi203 in liver. Red line shows Bonferroni-corrected threshold, and blue shows an FDR = 0.01 П-value of significance calculated based on FaST-LMM П-вредности.
  • B–D. Allelic variation plots showing the peak SNP for Ifi203 expression (rs31614030) at the CC or TT allele (Икс-axis) plotted against expression of Ifi203 (B), levels of hepatic PC(38:3) (C), and plasma insulin levels (D). Red line shows Bonferroni-corrected threshold, and blue shows an FDR = 0.01 П-value of significance calculated based on FaST-LMM П-вредности.
  • E–G. Correlation between the parameters listed above showing significant relationships between hepatic Ifi203 and PC(38:3) (E), hepatic Ifi203 and plasma insulin levels (F) or PC (38:3) and plasma insulin (G). П-values were calculated based on significance of regression (Student’s test) and adjusted for multiple comparisons (FDR = 0.05).
  • H. Experimental design for validation of Ifi203 as a regulator of total hepatic PC levels on a HF/HS diet.
  • I–M. Mice receiving the control virus (open bars) or shIfi203 (black bars) were analyzed for liver expression of Ifi203 (I), total PC levels in liver (J), expression of Pemt (K), total liver TAG content (L), or plasma insulin levels (M). П-values calculated using a Student т-test between groups. Data represent means ± SEM (н = 4–5 per group).

Figure EV6. Ifi203 Locus data

  1. Genome browser view of locus containing the peak SNP (rs3161403) for hepatic PC(C38:3) and surrounding genes.
  2. Fast-LMM cis-eQTL П-value and SNP weight for each gene observed in (A) and detected in liver expression arrays. The list is ordered by increasing П-value of association. П-values of significance calculated based on FaST-LMM П-вредности.

Cholesterol 101

In order to understand high cholesterol, it can be helpful to know a bit more about the types of cholesterol and what they do.

Cholesterol can't dissolve in blood on its own. So the body packages it (along with fat) into tiny, protein-covered particles called lipoproteins, according to Harvard Health Publishing. This allows cholesterol to mix into the blood and travel throughout the body. Cholesterol is crucial for building cells. It's also important for making hormones (including estrogen and testosterone), vitamin D and substances needed for digestion.

There are two types of cholesterol you should know about: low-density lipoproteins (LDL) and high-density lipoproteins (HDL).

LDL cholesterol is often called "bad" cholesterol, per the AHA. If there is too much LDL in the body, it can join with other substances and create thick deposits in the arteries. These deposits — called plaque — can cause the arteries to become narrow and rigid, restricting the flow of oxygen-rich blood throughout the body. This condition is called atherosclerosis and can eventually lead to a heart attack or stroke.

HDL, on the other hand, helps prevent plaque build up. The Harvard T. H. Chan School of Public Health describes HDL cholesterol as tiny garbage trucks. It moves through the bloodstream and picks up excess LDL from the blood and arterial walls before returning it to the liver for disposal.


Obesity

What Does High Enzymes Mean?

The World Health Organization states that as of 2010, more than 65 percent of adult females and more than 80 percent of adult males in the United States are either overweight or obese 3. Obesity, defined as excess body fat with a body mass index of 30 or greater, is an epidemic that contributes to heart disease, stroke, diabetes and cancer. Added body fat increases your cholesterol level. MayoClinic.com notes that losing even 5 to 10 lbs. can reduce your cholesterol levels. Excess body fat also affects your liver function and causes liver enzymes to increase.

  • The World Health Organization states that as of 2010, more than 65 percent of adult females and more than 80 percent of adult males in the United States are either overweight or obese 3.
  • Excess body fat also affects your liver function and causes liver enzymes to increase.

For cholesterol study volunteer, an unsettling discovery in a Наука paper: herself

When I first meet Rita Woidislawsky at La Colombe, her favorite coffee shop steps from Philadelphia, Pennsylvania’s upscale Rittenhouse Square, she’s effusive and bracingly direct—hugging patrons she knows, waving to baristas, and quickly finding the one table that’s about to free up. She’s dressed in workout clothes and delights in looking younger than her 68 years, with curly hair and an Israeli accent that’s lingered since she emigrated in her late teens.

Hidden from view is what attracted world-renowned scientists to Woidislawsky, and why she and I are together now: her unusually elevated high-density lipoprotein (HDL), or “good” cholesterol, and her decision about 5 years ago to join a research project that’s studying people like her. Like millions of volunteers who give blood and a few hours of their time to scientists, the project had barely registered on her radar over the past couple years. And then last month came a startling discovery.

After a chance encounter with the lead scientist, she learned that the research group had published a paper in Наука in which her case figured prominently (although only her age at the time of most recent data collection—67—was listed). Googling at home on her computer, she found my 6-week-old news story about the paper and read it with mounting alarm. My story began: “The 67-year-old woman had sky-high high-density lipoprotein (HDL), the form of cholesterol long seen as protective against heart disease, and yet her arteries were lined with plaque.” Displayed above this opener was a generically captioned stock photo of clogged arteries, which Woidislawsky mistakenly assumed were her own, because the study had included an arterial ultrasound. “My heart doesn’t look so good” was one of the first things she said to me, referring to the photo that wasn’t her heart at all.

As I detailed in my story and was also reported in The Philadelphia Inquirer and elsewhere, the researchers suspected that the high HDL Woidislawsky had always been proud of might be deleterious. They traced it to an extraordinarily rare gene mutation she carried, which they hypothesized made it more difficult for her liver to siphon HDL cholesterol out of the circulation. This, in turn, they suggested, could lead to an increased risk of plaque—and indeed, the paper reported, Woidislawsky had somewhat more arterial plaque than would be expected for someone her age.

All of this was news to Woidislawsky. A Ph.D. psychologist who treats young women with eating disorders, she was distressed and began hunting down and emailing HDL researchers all over the world in an attempt to learn more about her unusual biology.

She was also, I realized, at the nexus of two distinct quandaries in clinical research. What health information do researchers owe the volunteers in their studies, especially when it’s not clear what it means and whether or how to act on it? And should researchers notify volunteers of publications in which their individual story is chronicled, even if it’s impossible for others to identify them from what’s written? Woidislawsky’s experience shows that “the risks of publishing information about people are not just privacy,” says Christine Grady, chief of the bioethics department at the National Institutes of Health Clinical Center in Bethesda, Maryland. “They might learn something about themselves that they didn’t know.”

An HDL champion

Woidislawsky was in her 40s when she found out she had high HDL. Eventually it climbed to 152, about triple the norm. “It was always very fascinating,” she says. “I was sort of proud, wow, here I am walking around with high HDL, it’s very unusual.”

Her doctor at the time agreed, and suggested she connect with a research group at the nearby University of Pennsylvania (UPenn). In recent years HDL has been a source of confusion among biologists. Although high levels are associated with less heart disease, drugs that raise HDL have failed in clinical trials. Researchers know they’re missing something, and hope that people like Woidislawsky can help them understand what that might be.

I was hoping that the 67 y ear old woman was not me.

Rita Woidislawsky

“We didn’t really anticipate that we would get any results genetically that would be in any way relevant to the person’s health,” says Daniel Rader, the well-respected geneticist and lipidologist who leads the UPenn team. “When we started this study,” about 15 years ago, “that was absolutely the belief -- these people with high HDL, what a lucky thing to have, if we could only understand what causes this, we’d have great new insights.”

Rader was eager to include Woidislawsky in his genetics study. She signed the necessary forms, and a couple of researchers arrived on her doorstep to draw blood. DNA sequencing revealed a mutation in a gene called SCARB1, but, as is the custom of this group and many others, Woidislawsky wasn’t told because no one knew what, if anything, the mutation meant. Instead, the research team reached out to her again and asked whether she would be willing to undergo an ultrasound of her carotid arteries. She readily agreed.

Woidislawsky soon forgot all about the study. Then, sometime around early March, she says she ran into Rader at her usual haunt, La Colombe. The two chatted amiably, and she mentioned she had recently been diagnosed with high blood pressure. Rader suggested she make an appointment with him. (Her physician at UPenn had left the practice, and he offered to fill in.) The HDL study didn’t come up, she recalls.

But it was about to be published, along with news stories in several outlets. Woidislawsky had been the only person in the world whom Rader’s team could find with two copies of a mutation in the SCARB1 gene, one inherited from each parent. The scientists identified about 300 others with one copy.

Rader was uncertain what, if anything, to share with Woidislawsky. On 11 March, weeks before their appointment, he sent her an email. “I wanted to let you know that our manuscript describing the gene variant we found in you was published today in the journal Наука,” he wrote. “It was written up in today’s Inquirer! You might want to take a look.” He added, “I can’t thank you enough for your gracious participation in our study.”

The message didn’t make much impression on Woidislawsky. It was the first she’d heard about having a gene variant, but she figured it had been found in thousands of other people, too. She read an account of the work in The Philadelphia Inquirer but didn’t connect its message—that high HDL in certain cases could be problematic—to herself. She assumed the 67-year-old woman with plaque in her arteries couldn’t possibly be her.

She sent Rader an email: “I never think of myself as a Narcissist but I was hoping that the 67 year old woman was not me. You will explain more about the results when I see you.”

Several weeks later, Rader did. On a Friday in late April, she arrived at his office for her appointment. There, because she’d asked, he broke the news that she was the woman in the article. “And let me talk about what it means for you,” Rader recalls saying. He assured her that he felt she had nothing to worry about, but because of the modest increase in arterial plaque, he prescribed Crestor, a cholesterol-lowering drug, as a precaution.

Woidislawsky struggled to process this turn of events. “I was sad,” she says. “I was so startled.” She didn’t know what to say, and could only wonder how she had “clogged arteries” but was so outwardly healthy, a devotee of pilates, yoga, weight-lifting, and aerobics.

“After the appointment, that weekend that’s all I wanted to talk about,” she says. “I researched more about the genetics, those mutations. … I want to know what else I can do that I don’t do” to protect her health. Her two adult daughters were shocked by the revelation. They are considering getting tested for the same genetic variant, about which almost nothing is known.

Lessons all around

Woidislawsky’s story holds lessons for researchers like Rader, for the ethicists who guide them, and even, I came to believe, for journalists like myself who communicate new findings. “In general, we don’t do a good job of giving people who have volunteered in research any feedback on the study,” says Grady, who urges, “give people results more often, even in the aggregate.” Grady wonders, too, whether research volunteers understand that a primary goal of scientists is to publish their results. “There’s a lot of consent forms that don’t say anything about publication,” Grady says.

Woidislawsky stresses that she likes Rader and doesn’t want a negative article about him. That said, she sensed that the scientists were there when she had something they wanted -- but not when the converse was true. “They call you lots of times to get the bloodwork and they’re at your doorstep, but when it’s time to really say what’s it all about, they’re gone,” she says.

Because Woidislawsky was singled out in the paper, Grady says, it “seems respectful” to share that with her. Had there been even one or two others with two mutated copies of the gene, “it would be different. … The information would be less directly about her.”

Rader now says he’d been uncertain how to address the situation. Although not a case study, “this article was so sort of dependent on the initial discovery of her,” he says. He wondered “if the right thing is to let her know that the article is about her. … On the other hand, a case can be made that it’s reporting research results that the person didn’t sign up” to learn about. The consent form Woidislawsky signed said nothing about returning results, whether they were published or not.

Journals don’t offer much guidance. When it comes to case studies, some, like Часопис Америчког медицинског удружења и The BMJ, require that the subject sign off on it prior to publication—but only if he or she can be identified from the manuscript, which wasn’t the case for Woidislawsky. Наука has no specific guidelines for case studies.

Today, researchers increasingly lean toward returning medically relevant findings, and the studies Rader runs now include a question for those enrolling: Do you want to know of any findings that may be of interest to you? But even under these guidelines, would the findings about Woidislawsky have met the bar for return? When it comes to the SCARB1 mutation, probably not it isn’t on the list of 56 genes that the American College of Medical Genetics and Genomics suggests giving back to study volunteers. And “everybody has plaque in their arteries,” points out Barbara Koenig, a medical anthropologist at the University of California, San Francisco, who studies the return of research results.

“I really think we need to start a much bigger conversation about this and get some collective ideas from patients about how to handle this,” Koenig says. “The patients want to be partners,” and Koenig’s work has shown that most want “everything back—they don’t care if it’s uncertain,” which is something that worries her because those findings can be so difficult to interpret.

Woidislawsky found my news story, and me, a few days after her appointment with Rader. She wanted to know whether I could connect her with other researchers in the field. As our conversation progressed and we made plans to meet, she grew intrigued by the idea of publicly sharing her story. And I began considering the lessons her tale might hold for journalists. Despite singling her out in the research paper, the authors were relatively circumspect about her cardiac health. They wrote that the thickness of her carotid artery wall was above the 75th percentile for women her age (which doesn’t necessarily indicate a blockage), and that she had “detectable plaque” in the left internal carotid artery. “I was cognizant that this was an n of 1,” Rader told me last week, “and that the carotid plaque was not that impressive.” The paper also included a wealth of other data, like mouse studies.

I began to wonder, as we talked and I felt a powerful urge to reassure her, whether my news story had overplayed Woidislawsky’s individual tale in order to more dramatically suggest that HDL might not always be advantageous. Other reporters had gravitated to this narrative as well. One story described Woidislawsky as a “Jewish grandma” and said that despite high HDL, “her arteries are still as thick and gummed up as an old rusty pipe.” What was in the press about her coronary arteries was enough to induce palpitations in anyone.

In fact, several HDL researchers to whom Woidislawsky reached out assured her that the findings are preliminary and that she should follow the usual directive: exercise and control low-density lipoprotein cholesterol. “Stick with the red wine and exercise—I think you will be fine!” one researcher not involved in Rader’s study told her, when she explained how much she loved red wine and that she hoped she wouldn’t have to give it up.

Rader now plans to see Woidislawsky again soon, recognizing that she needs more reassurance and whatever additional information he can offer. She’s planning on a cardiac stress test, and hopes that his earlier promise stays true. “I said to Dr. Rader, ‘When am I going to have a heart attack?’” she tells me. “And he said, ‘Not before 100.’”


Why Cholesterol May Not Be the Cause Of Heart Disease

WE HAVE ALL BEEN LED TO to believe that cholesterol is bad and that lowering it is good. Because of extensive pharmaceutical marketing to both doctors and patients we think that using statin drugs is proven to work to lower the risk of heart attacks and death.

But on what scientific evidence is this based, what does that evidence really show?

Roger Williams once said something that is very applicable to how we commonly view the benefits of statins. “There are liars, damn liars, and statisticians.”

We see prominent ads on television and in medical journals — things like 36% reduction in risk of having a heart attack. But we don’t look at the fine print. What does that REALLY mean and how does it affect decisions about who should really be using these drugs.

Before I explain that, here are some thought provoking findings to ponder.

  • If you lower bad cholesterol (LDL) but have a low HDL (good cholesterol) there is no benefit to statins. (и)
  • If you lower bad cholesterol (LDL) but don’t reduce inflammation (marked by a test called C-reactive protein), there is no benefit to statins. (ии)
  • If you are a healthy woman with high cholesterol, there is no proof that taking statins reduces your risk of heart attack or death. (иии)
  • If you are a man or a woman over 69 years old with high cholesterol, there is no proof that taking statins reduces your risk of heart attack or death. (ив)
  • Aggressive cholesterol treatment with two medications (Zocor and Zetia) lowered cholesterol much more than one drug alone, but led to more plaque build up in the arties and no fewer heart attacks. (в)
  • 75% of people who have heart attacks have normal cholesterol
  • Older patients with lower cholesterol have higher risks of death than those with higher cholesterol. (vi)
  • Countries with higher average cholesterol than Americans such as the Swiss or Spanish have less heart disease.
  • Recent evidence shows that it is likely statins’ ability to lower inflammation it what accounts for the benefits of statins, not their ability to lower cholesterol.

So for whom do the statin drugs work for anyway? They work for people who have already had heart attacks to prevent more heart attacks or death. And they work slightly for middle-aged men who have many risk factors for heart disease like high blood pressure, obesity, or diabetes.

So why did the 2004 National Cholesterol Education Program guidelines expand the previous guidelines to recommend that more people take statins (from 13 million to 40 million) and that people who don’t have heart disease should take them to prevent heart disease. Could it have been that 8 of the 9 experts on the panel who developed these guidelines had financial ties to the drug industry? Thirty-four other non-industry affiliated experts sent a petition to protest the recommendations to the National Institutes of Health saying the evidence was weak. It was like having a fox guard the chicken coop.

People with the lowest cholesterol as they age are in fact at highest risk of death. Under certain circumstances, higher cholesterol can actually help increase life span.

It’s all in the spin. The spin of the statistics and numbers. And it’s easy to get confused. Let me try to clear things up.

When you look under the hood of the research data you find that the touted 󈬔% reduction” means a reduction of the number of people getting heart attacks or death from 3% to 2% (or about 30-40%).

And that data also shows that treatment only really works if you have heart disease already. In those who DON’T have documented heart disease, there is no benefit.

In those at high risk for heart disease about 50 people would need to be treated for 5 years to reduce one cardiovascular event. Just to put that in perspective: If a drug works, it has a very low NTT (number needed to treat). For example, if you have a urine infection and take an antibiotic, you will get near a 100% benefit. The number needed to treat is 𔄙”. So if you have an NTT of 50 like statins do for preventing heart disease in 75% of the people who take them, it is basically a crap shoot.

Yet at a cost of over $28 billion a year, 75% of all statin prescriptions are for exactly this type of unproven primary prevention. Simply applying the science over 10 years would save over $200 billion. This is just one example of reimbursed but unproven care. We need not only prevent disease but also prevent the wrong type of care.

If these medications were without side effects, then you may be able to justify the risk – but they cause muscle damage, sexual dysfunction, liver and nerve damage and other problems in 10-15% of patients who take them. Certainly not a free ride.

So if lowering cholesterol is not the great panacea that we thought, how do we treat heart disease, and how do we get the right kind of cholesterol – high HDL, low LDL and low triglycerides and have cholesterol particles that are large, light and fluffy rather than small, dense and hard, which is the type that actually causes heart disease and plaque build up.

We know what causes the damaging small cholesterol particles. And it isn’t fat in the diet. It is sugar. Sugar in any form or refined carbohydrates (white food) drives the good cholesterol down, cause triglycerides to go up, creates small damaging cholesterol particles, and causes metabolic syndrome or pre-diabetes. That is the true cause of most heart attacks, NOT LDL cholesterol.

One of the reasons we don’t hear about this is because there is no good drug to raise HDL. Statin drugs lower LDL — and billions are spent advertising them, even though they are the wrong treatment.

If you’re like most of the patients I see in my practice, you’re convinced that cholesterol is the evil that causes heart disease. You may hope that if you monitor your cholesterol levels and avoid the foods that are purported to raise cholesterol, you’ll be safe from America’s number-one killer.

We are all terrified of cholesterol because for years well-meaning doctors, echoed by the media, have emphasized what they long believed is the intimate link between cholesterol and death by heart disease. If only it were so simple!

The truth is much more complex.

Cholesterol is only one factor of many — and not even the most important — that contribute to your risk of getting heart disease.

First of all, let’s take a look at what cholesterol actually is. It’s a fatty substance produced by the liver that is used to help perform thousands of bodily functions. The body uses it to help build your cell membranes, the covering of your nerve sheaths, and much of your brain. It’s a key building block for our hormone production, and without it you would not be able to maintain adequate levels of testosterone, estrogen, progesterone and cortisol.

So if you think cholesterol is the enemy, think again. Without cholesterol, you would die.

In fact, people with the lowest cholesterol as they age are at highest risk of death. Under certain circumstances, higher cholesterol can actually help to increase life span.

In reality, the biggest source of abnormal cholesterol is not fat at all — it’s sugar. The sugar you consume converts to fat in your body. And the worst culprit of all is high fructose corn syrup.

To help clear the confusion, I will review many of the cholesterol myths our culture labors under and explain what the real factors are that lead to cardiovascular disease.

Cholesterol Myths

One of the biggest cholesterol myths out there has to do with dietary fat. Although most of us have been taught that a high-fat diet causes cholesterol problems, this isn’t entirely true. Here’s why: The type of fat that you eat is more important than the amount of fat. Trans fats or hydrogenated fats and saturated fats promote abnormal cholesterol, whereas omega-3 fats and monounsaturated fats actually improve the type and quantity of the cholesterol your body produces.

In reality, the biggest source of abnormal cholesterol is not fat at all — it’s sugar. The sugar you consume converts to fat in your body. And the worst culprit of all is high fructose corn syrup.

Consumption of high fructose corn syrup, which is present in sodas, many juices, and most processed foods, is the primary nutritional cause of most of the cholesterol issues we doctors see in our patients.

So the real concern isn’t the amount of cholesterol you have, but the type of fats and sugar and refined carbohydrates in your diet that lead to abnormal cholesterol production.

Of course, many health-conscious people today know that total cholesterol is not as critical as the following:

  • Your levels of HDL “good” cholesterol vs. LDL “bad” cholesterol
  • Your triglyceride levels
  • Your ratio of triglycerides to HDL
  • Your ratio of total cholesterol to HDL

Many are also aware that there are different sizes of cholesterol particles. There are small and large particles of LDL, HDL, and triglycerides. The most dangerous are the small, dense particles that act like BB pellets, easily penetrating your arteries. Large, fluffy cholesterol particles are practically harmless–even if your total cholesterol is high. They function like beach balls and bounce off the arteries, causing no harm.

Another concern is whether or not your cholesterol is rancid. If so, the risk of arterial plaque is real.

Rancid or oxidized cholesterol results from oxidative stress and free radicals, which trigger a vicious cycle of inflammation and fat or plaque deposition under the artery walls. That is the real danger: When small dense LDL particles are oxidized they become dangerous and start the build up of plaque or cholesterol deposits in your arteries.

Now that we’ve explored when and how cholesterol becomes more problematic, let’s take a look at other factors that play a more significant role in cardiovascular disease.

Prime Contributors to Cardiovascular Disease

First of all, cardiovascular illness results when key bodily functions go awry, causing inflammation, (vii) imbalances in blood sugar and insulin and oxidative stress.

To control these key biological functions and keep them in balance, you need to look at your overall health as well as your genetic predispositions, as these underlie the types of diseases you’re most likely to develop. It is the interaction of your genes, lifestyle, and environment that ultimately determines your risks — and the outcome of your life.

This is the science of nutrigenomics, or how food acts as information to stall or totally prevent some predisposed disease risks by turning on the right gene messages with our diet and lifestyle choices. That means some of the factors that unbalance bodily health are under your control, or could be.

These include diet, nutritional status, stress levels, and activity levels. Key tests can reveal problems with a person’s blood sugar and insulin, inflammation level, level of folic acid, clotting factors, hormones, and other bodily systems that affect your risk of cardiovascular disease.

Particularly important are the causes if inflammation, which are many, and need to be assessed. Inflammation can arise from poor diet (too much sugar and trans and saturated fats), a sedentary lifestyle, stress, autoimmune disease, food allergies, hidden infections such as gum disease, and even toxins such as mercury. All of these causal factors need to be considered anytime there is inflammation.

Combined together, all of these factors determine your risk of heart disease. And I recommend that people undergo a comprehensive medical evaluation to see what their risk really is.

Zeroing in on Key Factors for Heart Disease

There’s no doubt about it, inflammation is key contributor to heart disease. A major study done at Harvard found that people with high levels of a marker called C-reactive protein (CRP) had higher risks of heart disease than people with high cholesterol. Normal cholesterol levels were NOT protective to those with high CRP. The risks were greatest for those with high levels of both CRP and cholesterol.

Another predisposing factor to heart disease is insulin resistance or metabolic syndrome, which leads to an imbalance in the blood sugar and high levels of insulin. This may affect as many as half of Americans over age 65. Many younger people also have this condition, which is sometimes called pre-diabetes.

Although modern medicine sometimes loses sight of the interconnectedness of all our bodily systems, blood sugar imbalances like these impact your cholesterol levels too. If you have any of these conditions, they will cause your good cholesterol to go down, while your triglycerides rise, which further increases inflammation and oxidative stress. All of these fluctuations contribute to blood thickening, clotting, and other malfunctions — leading to cardiovascular disease.

What’s more, elevated levels of a substance called homocysteine (which is related to your body’s levels of folic acid and vitamins B6 and B12) appears to correlate to cardiovascular illness. Although this is still somewhat controversial, I often see this inter-relationship in my practice. While genes may play a part, tests done as part of a comprehensive evaluation of cardiac risk can easily ascertain this factor. Where problematic levels occur, they can be easily addressed by adequate folic acid intake, along with vitamins B6 and B12.

Testing for Cardiovascular Risk Factors

Heart disease is not only about cholesterol. It is important to look at many factors that contribute to your overall risk. And it seems that insulin and blood sugar imbalances, and inflammation are proving to be more of a risk that cholesterol.

If you want to test your overall risk, you can consider asking your doctor to perform the following tests:

  1. Total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, and triglycerides. Your total cholesterol should be under 200. Your triglycerides should be under 100. Your HDL should be over 60. Your LDL should be ideally under 80. Your ratio of total cholesterol to HDL should be less than 3.0. Your ratio of triglycerides to HDL should be no greater than 4, which can indicate insulin resistance if elevated.
  2. NMR Lipid Profile. This looks at your cholesterol under an MRI scan to assess the size of the particles, which can determine your cardiovascular risk. This is a very important test that can further differentiate the risk of your cholesterol and can be an important factor to track as your system improves and your cholesterol transforms from being small dense and dangerous to light and fluffy and innocuous. It is done by a company called Liposcience and is also available through LabCorp.
  3. Glucose Insulin Tolerance Test. Measurements of fasting and 1 and 2 hour levels of glucose AND insulin helps identify pre-diabetes and excessively high levels of insulin, and even diabetes. Most doctors just check blood sugar and NOT insulin, which is the first thing to go up. By the time your blood sugar goes up, the train has left the station.
  4. Hemoglobin A1c. This measures your average blood sugar level over the last 6 weeks. Anything over 5.5 is high.
  5. Cardio C-reactive protein. This is a marker of inflammation in the body that is essential to understand in the context of overall risk. Your C-reactive protein level should be less than 1.
  6. Homocysteine. Your homocysteine measures your folate status and should be between 6 and 8.
  7. Lipid peroxides or TBARS test, which looks at the amount of oxidized or rancid fat. This should be within normal limits of the test and indicates whether or not you have oxidized cholesterol.
  8. Fibrinogen, which is another test looking at clotting in the blood. It should be less than 300.
  9. Lipoprotein (a), which is another factor that can promote the risk of heart disease, often in men. It should be less than 30.
  10. Genes or SNPs may also be useful in terms of assessing your situation. A number of key genes regulate cholesterol and metabolism, including Apo E genes and the cholesterol ester transfer protein gene. The MTHFR gene, which regulates homocysteine is also important and may be part of an overall workup.
  11. Get a high-speed CT or (EBT) scan of the heart if you are concerned that you have cardiovascular disease. This may be helpful to assess overall plaque burden and calcium score. A score higher than 100 is a concern, and a score higher than 400 indicates severe risk of cardiovascular disease.

Next I will review how to lower your risk of heart disease and fix your cholesterol. We’ll do this not by lowering the LDL, but by getting more light and fluffy LDL particles, which are protective and more HDL cholesterol, which is THE most important cholesterol.

Now I’d like to hear from you…

Have you been told that you need to lower your cholesterol?

If so, what were your told to do and how does that compare to what you’ve read here?

Does any of what you’ve read here come as a surprise?

Please share your thoughts by adding a comment below.

(i) Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, Maroni J, Szarek M, Grundy SM, Kastelein JJ, Bittner V, Fruchart JC Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. Н Енгл Ј Мед. 2007 Sep 27357(13):1301-10.

(ii) Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. Н Енгл Ј Мед. 2008 Nov 20359(21):2195-207.

(iii) Abramson J, Wright JM. Are lipid-lowering guidelines evidence-based? Ланцет. 2007 Jan 20369(9557):168-9

(v) Brown BG, Taylor AJ Does ENHANCE Diminish Confidence in Lowering LDL or in Ezetimibe? Engl J Med 358:1504, April 3, 2008 Editorial

(vi) Schatz IJ, Masaki K, Yano K, Chen R, Rodriguez BL, Curb JD. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Ланцет. 2001 Aug 4358(9279):351-5.

(vii) Hansson GK Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease N Engl J Med 352:1685, April 21, 2005

Желим вам здравље и срећу,

Марк Хајман, МД


Cholesterol ratio: How does it affect your body, and is it important?

Working out a person’s cholesterol ratio is important because it can help a doctor determine a person’s risk of heart disease.

Doctors calculate an individual’s cholesterol ratio by dividing their total cholesterol by their high-density lipoprotein level.

The optimal ratio is between 3.5 and 1. A higher ratio increases the risk of heart disease.

Share on Pinterest A doctor can determine the levels of “good” and “bad” cholesterol in the body using a blood test.

Total cholesterol levels are made up of three different types of cholesterol.

High-density lipoprotein, or HDL, is considered “good” cholesterol. It makes up 20-30 percent of a person’s total cholesterol level.

Low-density lipoprotein, or LDL, is considered “bad” cholesterol and makes up 60-70 percent of the total in the body.

Finally, very-low-density lipoprotein (VLDL) is a precursor to LDL and makes up about 10-15 percent of a person’s total cholesterol.

These percentages matter because when increases or decreases occur, they can affect the chances of a person developing heart disease.

When a person has a test that shows a high total cholesterol level, it may be because LDL cholesterol levels have climbed. A doctor can determine the different levels of cholesterol by focusing on HDL, LDL, and VLDL separately, in a blood test.

A good cholesterol ratio shows that the body is working properly and is healthy. It signals that someone is in good health and is probably taking care of themselves.

The Framingham Heart Study states that the following cholesterol ratios roughly signal different degrees of heart disease risk:

While men and women have the same blood test, their average HDL, LDL, and VLDL levels are typically different. For example, in the case of menopausal women, it is usual for them to have an increased LDL.

This does not mean that women are unaffected by bad cholesterol ratios. It simply means women have shown to be less susceptible to bad cholesterol ratios.

Women should have a recommended HDL level of 50, while a man’s recommended HDL level is 40.